שאלות בנושא מנגנוני פעולה של חומרי הרדמה
מסמך זה מכיל 25 שאלות מקיפות בנושא המנגנונים המולקולריים והפיזיולוגיים של חומרי הרדמה, המבוססות על מחקרים עדכניים ועל הבנה מעמיקה של אתרי הפעולה השונים במערכת העצבים.
שאלה 1: ניסוי מודל העז - אתר הפעולה לאימוביליזציה
מהי המסקנה העיקרית מהניסוי הקלאסי של Antognini ו-Schwartz (מודל העז) לגבי אתר הפעולה של חומרי הרדמה נדיפים הגורם לאימוביליזציה (MAC)?

א) המוח הוא האתר העיקרי לאימוביליזציה
ב) חוט השדרה (Spinal Cord) הוא האתר העיקרי המתווך אימוביליזציה
ג) אימוביביליזציה דורשת פעולה משולבת במוח ובחוט השדרה במידה שווה
ד) מערכת העצבים ההיקפית היא האתר העיקרי
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: הניסוי הראה שכאשר מספקים חומר הרדמה (כמו Isoflurane) רק למוח, נדרש ריכוז גבוה בהרבה כדי למנוע תזוזה בתגובה לגירוי כואב, לעומת המצב בו החומר מסופק לכל הגוף (כולל חוט השדרה). מסקנה: הפעולה בחוט השדרה היא הקריטית למניעת תזוזה (MAC).
מקור: Page 376, Column 1, Paragraph 1; Figure 17.4.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) המוח הוא האתר העיקרי לאימוביליזציה: תשובה זו שגויה כי הניסוי הראה שעל אף שלמוח יש תפקיד, חוט השדרה הוא האתר הקריטי יותר לאימוביליזציה בתגובה לגירויים כואבים. ריכוז נמוך בהרבה של חומר הרדמה בחוט השדרה מספיק כדי למנוע תזוזה, גם אם המוח עדיין פעיל חלקית. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, הניסוי היה צריך להראות שריכוז דומה או נמוך יותר של חומר הרדמה במוח בלבד, בהשוואה למערכת כולה, מספיק לאימוביליזציה.
ג) אימוביליזציה דורשת פעולה משולבת במוח ובחוט השדרה במידה שווה: תשובה זו שגויה מכיוון שהניסוי הוכיח שפעולת חומר ההרדמה בחוט השדרה חשובה באופן משמעותי יותר למניעת תנועה מאשר פעולתו במוח. לו היה נדרש איזון שווה, היינו מצפים שריכוז גבוה במוח לא ידרוש ריכוז נמוך יותר בחוט השדרה כדי להשיג את אותה רמת אימוביליזציה. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, הנתונים היו צריכים להראות שריכוזי הרדמה דומים בשני האתרים מובילים לאימוביליזציה, ושפעולה באתר אחד בלבד אינה מספקת.
ד) מערכת העצבים ההיקפית היא האתר העיקרי: תשובה זו שגויה לחלוטין מכיוון שחומרי הרדמה נדיפים פועלים באופן מרכזי על מערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה) ולא על מערכת העצבים ההיקפית לצורך אימוביליזציה. הניסוי התמקד בהבחנה בין תרומת המוח לחוט השדרה. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך להוכיח בניסוי שחומר ההרדמה גורם לאימוביליזציה על ידי חסימת הולכת אותות עצביים בעצבים פריפריאליים, מה שאינו המנגנון העיקרי של הרדמה כללית.
שאלה 2: קולטן המטרה של חומרי הרדמה גזיים
איזה קולטן (Receptor) נחשב למטרה העיקרית דרכה מתווכים חומרי הרדמה גזיים (כגון Xenon ו-N₂O) את השפעתם, בניגוד לחומרים נדיפים הלוגניים?

א) GABA_A
ב) NMDA (N-methyl-D-aspartate)
ג) Glycine receptors
ד) 5-HT3
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: בעוד שחומרי הרדמה נדיפים (Volatiles) פועלים בעיקר ע"י הגברת אינהיביציה ב-GABA_A, גזים כמו Xenon ו-N₂O הם אנטגוניסטים חזקים של קולטני NMDA (קולטני גלוטמט אקסיטטוריים) ומשפיעים מעט מאוד על GABA_A.
מקור: Page 382, Column 2, Paragraph 1.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) GABA_A: תשובה זו שגויה כי למרות שקולטני GABA_A הם מטרה חשובה לחומרי הרדמה רבים, במיוחד לחומרי הרדמה נדיפים הלוגניים, הם אינם המטרה העיקרית של גזים כמו Xenon ו-N₂O. גזים אלו משפיעים על GABA_A במידה מועטה. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, השפעת Xenon ו-N₂O על GABA_A הייתה צריכה להיות המנגנון הדומיננטי, בדומה לחומרי הרדמה נדיפים הלוגניים.
ג) Glycine receptors: תשובה זו שגויה. קולטני גליצין הם קולטנים מעכבים במערכת העצבים המרכזית וחומרי הרדמה מסוימים אכן מפעילים אותם או מגבירים את פעילותם. עם זאת, עבור Xenon ו-N₂O, קולטני הגליצין אינם נחשבים למטרה עיקרית דרכה הם מתווכים את השפעתם האנטי-נוסיצפטיבית והמרדימה. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, הספרות הייתה צריכה לייחס לקולטני גליצין תפקיד מרכזי ועיקרי בפעולתם של Xenon ו-N₂O.
ד) 5-HT3: תשובה זו שגויה. קולטני 5-HT3 הם קולטנים סרוטונרגיים המעורבים בתהליכים כמו בחילה והקאה, וכן בוויסות כאב וחרדה. חומרי הרדמה מסוימים, כגון פרופופול, יכולים לאפנן את פעילותם. עם זאת, קולטני 5-HT3 אינם המטרה העיקרית דרכה גזים כמו Xenon ו-N₂O מתווכים את השפעותיהם המרדימות והאימוביליזציה. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך להראות ש-Xenon ו-N₂O פועלים בעיקר על קולטנים אלו כדי לגרום להרדמה, מה שאינו המקרה.
שאלה 3: תיאוריית Meyer-Overton
תיאוריית Meyer-Overton המקורית הציעה כי הפוטנטיות של חומרי הרדמה נמצאת בקורלציה ישירה ל:

א) מסיסות במים
ב) מסיסות בשמן (Lipid solubility)
ג) גודל המולקולה
ד) יכולת הקישור לחלבונים
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: הקורלציה של Meyer-Overton הראתה קשר לינארי הדוק בין הפוטנטיות של חומר הרדמה לבין המסיסות שלו בשמן זית (Lipid solubility). זה הוביל להשערה (שרווחה בעבר) שהרדמה נגרמת משינוי בתכונות הפיזיקליות של ממברנת השומן בתא.
מקור: Page 373, Column 2, Paragraph 1; Figure 17.2A.
מדוע התשובות האחרות שגוית:
א) מסיסות במים: תשובה זו שגויה כי תיאוריית Meyer-Overton מתמקדת במסיסות בשומן, לא במסיסות במים. ההשפעה המרדימה של חומרים רבים נקשרת ליכולתם לחדור ממברנות ליפידיות. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך למצוא קורלציה ישירה וחזקה בין מסיסות במים לפוטנטיות ההרדמה, מה שאינו תואם את התיאוריה המוצעת.
ג) גודל המולקולה: תשובה זו שגויה. גודל המולקולה משפיע על פרמטרים כמו חדירות לממברנות או קצב פינוי, אך אינו הגורם המרכזי שתיאוריית Meyer-Overton קושרת ישירות לפוטנטיות ההרדמה. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, התיאוריה הייתה צריכה להציע שפוטנטיות ההרדמה גדלה או קטנה באופן עקבי עם גודל המולקולה, ללא קשר למסיסות בשומן.
ד) יכולת הקישור לחלבונים: תשובה זו שגויה. אמנם אינטראקציה עם חלבונים (כגון קולטנים או תעלות יוניות) היא כיום ההסבר המקובל למנגנון הפעולה של חומרי הרדמה רבים, אך תיאוריית Meyer-Overton המקורית התבססה על הקורלציה בין פוטנטיות למסיסות בשומן, והניחה שהפעולה היא דרך שינוי בתכונות הממברנה ולא דרך קישור ספציפי לחלבונים. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, התיאוריה הייתה צריכה להתמקד בקורלציה בין קישור לחלבונים לפוטנטיות, ולא בין מסיסות בשומן.
שאלה 4: ניסוי הלוציפראז - הוכחת קישור לחלבונים
מה הוכח על ידי השימוש באנזים לוציפראז (Luciferase) כחלבון מודל למנגנון ההרדמה?

א) חומרי הרדמה פועלים רק על שומנים
ב) חומרי הרדמה יכולים להיקשר ישירות לחלבונים (ללא נוכחות שומן) ולעכב את פעילותם בקורלציה לפוטנטיות הקלינית שלהם
ג) לוציפראז הוא קולטן המטרה במוח האנושי
ד) הרדמה נגרמת מפליטת אור בתאים
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: עבודתם של Franks ו-Lieb הראתה שחומרי הרדמה מעכבים את האנזים המסיס לוציפראז (שאינו נמצא בסביבה שומנית) ושהעיכוב נמצא בקורלציה מושלמת לפוטנטיות ההרדמה (Meyer-Overton). זה הפריך את הטענה שהרדמה חייבת לערב המסה בשומן והוכיח קישור ישיר לחלבונים.
מקור: Page 374, Figure 17.2B explanation.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) חומרי הרדמה פועלים רק על שומנים: תשובה זו שגויה משום שניסוי הלוציפראז הדגים שחומרי הרדמה יכולים להשפיע על אנזים מסיס (חלבון) שאינו קשור לשומנים. תיאוריית Meyer-Overton המקורית אכן התמקדה בשומנים, אך ניסוי זה היה חלק מהראיות שהפריכו את הגישה הבלעדית הזו. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, ניסוי הלוציפראז היה צריך להראות שהרדמה מתרחשת אך ורק בסביבה עשירה בשומן, או שחומרי ההרדמה אינם משפיעים כלל על חלבונים מסיסים.
ג) לוציפראז הוא קולטן המטרה במוח האנושי: תשובה זו שגויה. לוציפראז שימש בניסוי זה כמודל לחלבון, כדי להוכיח את יכולתם של חומרי הרדמה להיקשר ישירות לחלבונים. הוא אינו קולטן פיזיולוגי במוח האנושי ואינו המטרה העיקרית של חומרי ההרדמה בגוף. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך למצוא שללוציפראז תפקיד מרכזי בתהליך ההרדמה בבני אדם.
ד) הרדמה נגרמת מפליטת אור בתאים: תשובה זו שגויה. אנזים הלוציפראז אחראי לפליטת אור (ביולומינסנציה), ולכן השינוי בפעילותו נמדד באמצעות שינויים בפליטת האור. עם זאת, הרדמה אינה תהליך שגורם או נגרם מפליטת אור בתאים. פליטת האור הייתה רק אינדיקטור למדידת פעילות האנזים, ולא מנגנון ההרדמה עצמו. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך שהרדמה תהיה תופעה ביו-לומינסנטית המתרחשת בתאים.
שאלה 5: Preconditioning לבבי ומוחי
איזו תעלת יונים ידועה כמשחקת תפקיד ב"Preconditioning" (הגנה מפני איסכמיה) לבבי ומוחי המושרית על ידי חומרי הרדמה נדיפים?

א) Mitochondrial K_ATP channels
ב) NMDA receptors
ג) Nicotinic Acetylcholine receptors
ד) GABA receptors
תשובה
התשובה הנכונה: א
הסבר: חומרי הרדמה נדיפים וקסנון מפעילים תעלות K_ATP (מיטוכונדריאליות וסרקולמליות). הפעלה זו היא שלב קריטי במנגנון המגן על התא מפני נזקי איסכמיה-רפרפוזיה (Preconditioning).
מקור: Page 384, Column 1, Paragraph 1.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
ב) NMDA receptors: קולטני NMDA מעורבים בתהליכים רבים במערכת העצבים המרכזית, כולל למידה, זיכרון וכאב, וחומרי הרדמה יכולים להשפיע עליהם. עם זאת, הם אינם המנגנון העיקרי הידוע לתיווך Preconditioning לבבי ומוחי הנגרם על ידי חומרי הרדמה נדיפים. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך שהמחקרים יצביעו על הפעלה או דיכוי ספציפי של קולטני NMDA על ידי חומרי הרדמה, המובילים ישירות להגנה מפני איסכמיה-רפרפוזיה.
ג) Nicotinic Acetylcholine receptors: קולטנים אלו ממלאים תפקיד חשוב בהעברת אותות עצביים במוח ובמערכת העצבים הפריפרית. בעוד שחומרי הרדמה יכולים לקיים איתם אינטראקציה, הם אינם מוכרים כרכיב המרכזי במנגנון ה-Preconditioning הנגרם על ידי חומרי הרדמה. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך להיות מודל מבוסס המראה שפעילותם של קולטנים ניקוטיניים לאצטילכולין היא המנגנון העיקרי להגנה איסכמית בהקשר זה.
ד) GABA receptors: קולטני GABA הם מטרות מרכזיות לחומרי הרדמה כלליים רבים, ואחראים במידה רבה להשפעות הרדמה כגון סדציה ואיבוד הכרה. עם זאת, תפקידם העיקרי הוא בתיווך עיכוב עצבי, ולא במנגנוני הגנה ספציפיים מפני איסכמיה כמו Preconditioning לבבי ומוחי. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך שההסבר יתמקד באופן שבו הפעלת קולטני GABA תורמת ישירות להגנה על תאים מנזקי איסכמיה-רפרפוזיה.
שאלה 6: מנגנון Malignant Hyperthermia
מהו ההסבר המולקולרי הסביר ביותר לתופעת ה-Malignant Hyperthermia (MH) המופעלת על ידי חומרי הרדמה נדיפים?

א) חסימה של קולטני GABA_A
ב) הפעלה בלתי מבוקרת של קולטני Ryanodine (RyR1) הגורמת לשחרור סידן מסיבי מה-Sarcoplasmic Reticulum
ג) עיכוב של תעלות נתרן בשריר
ד) הפעלה של רצפטורים אופיואידיים
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: MH נגרמת בדרך כלל ממוטציה בקולטן ה-Ryanodine בשריר השלד. חומרי הרדמה נדיפים גורמים לפתיחה ממושכת של התעלה הפגומה, שחרור מסיבי של סידן לציטופלזמה, כיווץ שרירים בלתי נשלט ומצב היפרמטבולי.
מקור: Page 383, Column 2, Paragraph 1.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) חסימה של קולטני GABA_A: קולטני GABA_A הם מטרות נפוצות לחומרי הרדמה כלליים רבים, שגורמים לעיכוב עצבי. חסימתם תגרום לרוב לעוררות ולא לתסמיני MH. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך להיות מנגנון ישיר שבו חסימה כזו מובילה לשחרור סידן מסיבי ולתגובה היפרמטבולית האופיינית ל-MH.
ג) עיכוב של תעלות נתרן בשריר: תעלות נתרן בשריר מעורבות בדה-פולריזציה ובהולכת פוטנציאל הפעולה, החיוניות לכיווץ שריר תקין. עיכוב שלהן יוביל לשיתוק או חולשת שרירים, לא לכיווץ בלתי נשלט והיפרמטבוליזם המאפיינים MH. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך שהמחקרים יצביעו על קשר בין עיכוב תעלות נתרן לשחרור סידן מסיבי וקריזת MH.
ד) הפעלה של רצפטורים אופיואידיים: רצפטורים אופיואידיים מעורבים בשיכוך כאבים, סדציה ודיכוי נשימתי. בעוד שחומרי הרדמה עשויים להשפיע על מערכות אלה, הפעלת רצפטורים אופיואידיים אינה קשורה באופן ישיר למנגנון שחרור הסידן המסיבי ולקריזת ה-MH בשריר השלד. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך שהמחקרים יצביעו על מנגנון שבו הפעלת רצפטורים אופיואידיים גורמת לתגובה מולקולרית ותאית הדומה לזו של MH.
שאלה 7: השפעה על העברה סינפטית גלוטמטרגית
כיצד משפיעים חומרי הרדמה נדיפים (כגון Isoflurane) על העברה סינפטית אקסיטטורית (גלוטמטרגית)?

א) בעיקר על ידי חסימה פוסט-סינפטית של קולטני AMPA
ב) בעיקר על ידי הפחתת שחרור גלוטמט מהצד הפרה-סינפטי
ג) על ידי הגברת הפירוק של גלוטמט במרווח הסינפטי
ד) אין להם השפעה על סינפסות אקסיטטוריות
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: הראיות מצביעות על כך שהמנגנון העיקרי לדיכוי העברה גלוטמטרגית על ידי חומרים נדיפים הוא פרה-סינפטי: הפחתת שחרור הנוירוטרנסמיטר (עקב עיכוב תעלות נתרן או השפעה על מנגנון השחרור), אם כי קיימת גם השפעה פוסט-סינפטית מסוימת.
מקור: Page 386, Column 2, Paragraph 2; Figure 17.10.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) בעיקר על ידי חסימה פוסט-סינפטית של קולטני AMPA: למרות שיכולה להיות השפעה פוסט-סינפטית מסוימת, ההסבר העיקרי לדיכוי סינפטי אקסיטטורי על ידי חומרי הרדמה נדיפים הוא הפחתת שחרור גלוטמט מהצד הפרה-סינפטי. אם חסימה פוסט-סינפטית של קולטני AMPA הייתה המנגנון הדומיננטי, היה צריך להיות מודגש מחקר המצביע על השפעה ישירה וחזקה של חומרים אלה על קישור לאתר קולטני AMPA ומניעת פעולתם.
ג) על ידי הגברת הפירוק של גלוטמט במרווח הסינפטי: חומרי הרדמה נדיפים אינם ידועים כמשפיעים באופן משמעותי על הגברת הפירוק האנזימטי או הספיגה החוזרת של גלוטמט במרווח הסינפטי. השפעתם העיקרית היא על שלב השחרור הפרה-סינפטי. כדי שתשובה זו תהיה נכונה, היה צריך להיות מנגנון ישיר שבו חומרי הרדמה נדיפים מפעילים או מעלים את הביטוי של אנזימים המפרקים גלוטמט או טרנספורטרים לספיגה חוזרת.
ד) אין להם השפעה על סינפסות אקסיטטוריות: קביעה זו אינה נכונה. חומרי הרדמה נדיפים אכן מדכאים את הפעילות הסינפטית האקסיטטורית, והדיכוי הזה תורם לאפקט ההרדמה הכללית שלהם. אם לא הייתה להם השפעה, לא היה צורך במנגנון להסביר את דיכוי העברת הסידן הגלוטמטרגית.
שאלה 8: תעלות אשלגן Two-pore domain
מהי ההשפעה של חומרי הרדמה נדיפים על תעלות אשלגן מסוג Two-pore domain (K₂P), כגון TREK-1 ו-TASK?

א) חסימה (Inhibition)
ב) הפעלה (Activation) הגורמת להיפרפולריזציה
ג) פירוק של התעלה
ד) אין השפעה
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: חומרי הרדמה נדיפים (וגם גזים) מפעילים תעלות דלף אשלגן (K₂P). פתיחת תעלות אלו גורמת ליציאת אשלגן, היפרפולריזציה של הנוירון וירידה באקסיטביליות שלו. מחיקת הגנים לתעלות אלו בעכברים גורמת לעמידות להרדמה.
מקור: Page 383, Column 2, Paragraph 2.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) חסימה (Inhibition): תשובה זו שגויה מכיוון שחומרי הרדמה נדיפים אינם חוסמים את תעלות K₂P, אלא מפעילים אותן. חסימת תעלות אשלגן הייתה גורמת לדפולריזציה ולהגברת האקסיטביליות, בניגוד לאפקט ההרדמה.
ג) פירוק של התעלה: תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה נדיפים משפיעים על הפעילות הפונקציונלית של התעלה על ידי הפעלתה, ולא גורמים לפירוק או הרס פיזי שלה. פירוק תעלה הוא תהליך ביוכימי שונה לחלוטין משינוי במצב השער של התעלה.
ד) אין השפעה: תשובה זו שגויה באופן מובהק. ההסבר מבהיר שחומרי הרדמה נדיפים מפעילים באופן משמעותי את תעלות K₂P, והפעלה זו היא מנגנון מפתח בתרומתם לאפקט ההרדמה. ללא השפעה כזו, לא היה ניתן להסביר את העמידות להרדמה שנצפתה בעכברים עם מחיקת גנים לתעלות אלו.
שאלה 9: Nonimmobilizers ואמנזיה
תרכובות המכונות "Nonimmobilizers" (כגון F6) הן מולקולות דומות לחומרי הרדמה, אשר על פי מסיסותן בשומן היו אמורות להיות מרדימות, אך אינן גורמות לאימוביליזציה. איזו תכונה קלינית הן כן חולקות עם חומרי הרדמה?

א) אימוביליזציה (תזוזה בחתך)
ב) אמנזיה (Amnesia)
ג) סדציה (Sedation)
ד) דיכוי נשימתי
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: Nonimmobilizers כמו F6 אינם גורמים לחוסר תזוזה (MAC) ואינם גורמים לסדציה, אך הם כן גורמים לאמנזיה (פגיעה בזיכרון) בריכוזים צפויים. ממצא זה תומך בהפרדה בין המנגנונים המולקולריים של אמנזיה לבין אלו של אימוביליזציה.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) אימוביליזציה (תזוזה בחתך): תשובה זו שגויה מכיוון שהגדרת ה-"Nonimmobilizers" מציינת במפורש שהם אינם גורמים לאימוביליזציה, למרות ציפיות תאורטיות המבוססות על מסיסות בשומן. אם תרכובות אלו היו גורמות לאימוביליזציה, הן לא היו מוגדרות כ-"Nonimmobilizers".
ג) סדציה (Sedation): תשובה זו שגויה. ההסבר מפרט כי "Nonimmobilizers" אינם גורמים לסדציה. סדציה היא הפחתה ברמת ההכרה ותחושת רגיעה, תכונה קלינית שאינה משותפת ל-"Nonimmobilizers" ולחומרי הרדמה מלאים.
ד) דיכוי נשימתי: תשובה זו שגויה. דיכוי נשימתי הוא תופעת לוואי משמעותית של חומרי הרדמה רבים, אך "Nonimmobilizers" אינם חולקים תכונה קלינית זו. הם תרכובות שנועדו להפריד בין תכונות שונות של הרדמה, ודיכוי נשימתי נחשב לתכונה של חומרי הרדמה "רגילים" שהם אינם מחקים.
שאלה 10: מנגנון הסדציה והיפותלמוס
איזה אזור במוח מקושר למנגנון הסדציה של Propofol ו-Pentobarbital, וקשור למסלולי השינה הטבעיים?

א) Tuberomammillary nucleus
ב) Cerebellum
ג) Visual cortex
ד) Spinal cord dorsal horn
תשובה
התשובה הנכונה: א
הסבר: מיקרו-הזרקה של אגוניסטים ל-GABA_A (כמו מוסצימול או חומרי הרדמה) לגרעין ה-Tuberomammillary בהיפותלמוס (המעורב במחזורי שינה-ערות) גורמת לסדציה הדומה לזו של הרדמה סיסטמית.
מקור: Page 377, Column 2, Paragraph 1.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
ב) Cerebellum (מוחון): תשובה זו שגויה. המוחון (Cerebellum) אחראי בעיקר על תיאום תנועות, שיווי משקל ובקרת מוטורית. הוא אינו קשור באופן ישיר למנגנוני הסדציה של פרופופול ופנטוברביטל או למסלולי השינה הטבעיים. אם השאלה הייתה על תיאום תנועות, המוחון היה יכול להיות תשובה נכונה.
ג) Visual cortex (קליפת המוח הראייתית): תשובה זו שגויה. קליפת המוח הראייתית מעורבת בעיבוד מידע ויזואלי מהעיניים. היא אינה ממלאת תפקיד ישיר במנגנוני סדציה או בוויסות שינה. אם השאלה הייתה על עיבוד גירויים ויזואליים, קליפת המוח הראייתית הייתה יכולה להיות תשובה נכונה.
ד) Spinal cord dorsal horn (הקרן הגבית של חוט השדרה): תשובה זו שגויה. הקרן הגבית של חוט השדרה מעורבת בעיבוד מידע תחושתי, במיוחד כאב. היא אינה קשורה להשפעות הסדטיביות של תרופות אלו או למחזורי שינה-ערות. אם השאלה הייתה על מסלולי כאב או קלט סנסורי, אזור זה היה יכול להיות תשובה נכונה.
שאלה 11: תעלות HCN והאפקט ההיפנוטי
מהו התפקיד המשוער של תעלות HCN (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated) במנגנון ההרדמה?

א) הן מתווכות את האימוביליזציה בחוט השדרה
ב) הן אחראיות על קצב הלב בלבד
ג) עיכובן תורם לאפקט ההיפנוטי והאמנסטי (אך לא לאימוביליזציה)
ד) הן מופעלות על ידי קטמין
תשובה
התשובה הנכונה: ג
הסבר: חומרי הרדמה נדיפים מעכבים תעלות HCN. מחקרים בעכברי Knockout (חסרי HCN1) הראו שהם עמידים יותר לאפקטים ההיפנוטיים והאמנסטיים של הרדמה, אך רגישותם לאימוביליזציה (MAC) נותרה ללא שינוי.
מקור: Page 384, Column 1, Paragraph 2.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) הן מתווכות את האימוביליזציה בחוט השדרה: תשובה זו שגויה. ההסבר מציין כי תעלות HCN אינן קשורות לאפקט האימוביליזציה (MAC). עכברים ללא HCN1 הראו רגישות בלתי משתנה לאימוביליזציה. אם השאלה הייתה על מנגנוני אימוביליזציה, תעלות אלו לא היו התשובה הנכונה.
ב) הן אחראיות על קצב הלב בלבד: תשובה זו שגויה. אמנם תעלות HCN ידועות בתפקידן החשוב בוויסות קצב הלב (כהובלי קצב טבעיים), אך תפקידן במנגנון ההרדמה חורג מכך, והן מעורבות גם באפקטים היפנוטיים ואמנסטיים במוח. הציון "בלבד" הופך את התשובה לשגויה בהקשר של הרדמה. אם השאלה הייתה על תפקידן העיקרי בתאיי קוצב לב, אז התשובה הייתה יכולה להיות נכונה.
ד) הן מופעלות על ידי קטמין: תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה נדיפים מעכבים תעלות HCN, וקטמין פועל במנגנון שונה לחלוטין (בעיקר כאנטגוניסט לקולטן NMDA). קטמין אינו מפעיל תעלות HCN. אם השאלה הייתה על חומר שמעכב או מפעיל את תעלות HCN, קטמין לא היה התשובה הנכונה, שכן הוא אינו פועל באופן זה.
שאלה 12: קולטנים ניקוטיניים
כיצד משפיעים חומרי הרדמה נדיפים על קולטני Acetylcholine ניקוטיניים (nnAChRs) במוח?

א) הפעלה חזקה
ב) עיכוב (Inhibition)
ג) אין השפעה
ד) שינוי בסלקטיביות ליונים
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: חומרי הרדמה נדיפים מעכבים קולטנים ניקוטיניים (במיוחד תת-יחידות α₄β₂). עם זאת, מכיוון שגם Nonimmobilizers מעכבים אותם, כנראה שפעולה זו אינה קשורה לאימוביליזציה, אלא אולי לאמנזיה.
מקור: Page 381, Column 1, Paragraph 4.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) הפעלה חזקה: תשובה זו שגויה. ההסבר קובע במפורש שחומרי הרדמה נדיפים מעכבים (Inhibit) קולטנים ניקוטיניים, ולא מפעילים אותם. היא הייתה נכונה אם חומרי ההרדמה היו גורמים להפעלה משמעותית של הקולטנים.
ג) אין השפעה: תשובה זו שגויה. הטקסט מציין בבירור שחומרי הרדמה נדיפים אכן משפיעים על קולטנים ניקוטיניים באמצעות עיכובם. היא הייתה נכונה רק אם חומרי ההרדמה לא היו מראים כל אינטראקציה או שינוי בפעילות הקולטנים.
ד) שינוי בסלקטיביות ליונים: תשובה זו שגויה. המנגנון העיקרי המוזכר בהקשר זה הוא עיכוב פעילות הקולטנים (Inhibition), כלומר, הפחתת מעבר יונים או מניעת פתיחת התעלה, ולא שינוי בסוג היונים שהיא מאפשרת לעבור. בעוד שעיכוב משפיע על זרימת היונים, הוא אינו שינוי בסלקטיביות עצמה. היא הייתה נכונה לו היה מצוין שחומרי ההרדמה גורמים לקולטן לאפשר מעבר יונים שונים מאלו שהוא מאפשר בדרך כלל, או לשנות את העדפתו ליונים ספציפיים.
שאלה 13: מודל Selfhood ו-IFT
על פי איור 17.5 ומודל ה"Selfhood", מהו המצב המאפיין מטופלים המציגים תגובה חיובית במבחן Isolated Forearm Technique (IFT) בזמן הרדמה?

א) ערנות מלאה עם כאב
ב) מצב מנותק (Disconnected/Depersonalized) בו נשמרים חלקים מה"עצמי" הגבוה אך ללא סבל או זיכרון מפורש
ג) שינה עמוקה ללא חלומות
ד) רפלקס ספינלי בלבד ללא מעורבות מוחית
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: תגובה ב-IFT מעידה על כך שהמטופל מסוגל להבין ולבצע פקודה (Volition), אך לרוב חוויה זו אינה מלווה בכאב או בזיכרון מפורש לאחר מכן. זהו מצב של "פרגמנטציה של העצמי" שבו רשתות מסוימות פעילות ואחרות (כמו Salience network) מדוכאות.
מקור: Page 376, Column 2, Paragraph 4; Figure 17.5.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) ערנות מלאה עם כאב: תשובה זו שגויה. תגובה חיובית ב-IFT בזמן הרדמה מצביעה על יכולת תגובה מוגבלת, אך ללא ערנות מלאה או סבל מפורש. ה"עצמי" עובר פרגמנטציה, וחווית הכאב וזיכרון מפורש לרוב אינם קיימים. תשובה זו הייתה נכונה אם המטופל היה מתעורר לחלוטין או חווה כאב וזוכר זאת בבירור.
ג) שינה עמוקה ללא חלומות: תשובה זו שגויה. אמנם המטופל בהרדמה, אך תגובה חיובית ב-IFT מעידה על רמה מסוימת של פעילות מוחית ממוקדת ויכולת הבנה ותגובה (Volition), שאינה תואמת למצב של שינה עמוקה ופסיבית. תשובה זו הייתה נכונה אם לא הייתה כל יכולת תגובה מודעת או לא מודעת לפקודות, והמוח היה במצב של דיכוי עמוק.
ד) רפלקס ספינלי בלבד ללא מעורבות מוחית: תשובה זו שגויה. IFT בודק יכולת תגובה לפקודה וולונטרית (Volition), מה שמצריך מעורבות של מרכזים מוחיים גבוהים יותר, ולא רק רפלקס ספינלי פשוט. למרות שהפעילות המוחית מנותקת, היא עדיין קיימת במידה מסוימת ומאפשרת הבנה ותגובה ממוקדת. תשובה זו הייתה נכונה אם התנועה הייתה אוטומטית ובלתי רצונית לחלוטין, ללא כל קשר להבנת הפקודה.
שאלה 14: מחקרי Knock-in בעכברים
מהו הממצא העיקרי ממחקרי Knock-in בעכברים עם מוטציה בתת-יחידה α₁ של קולטן ה-GABA_A (ההופכת אותו לעמיד להרדמה)?

א) העכברים היו עמידים לחלוטין לאימוביליזציה ע"י Isoflurane
ב) העכברים לא הראו שינוי ברגישות לאימוביליזציה ע"י Isoflurane
ג) העכברים פיתחו פרכוסים ספונטניים
ד) העכברים מתו מיד לאחר החשיפה
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: בניגוד לתרופות תוך-ורידיות (כמו אטומידייט) שהראו תלות ברורה בתת-יחידות ספציפיות, עבור Isoflurane, מוטציה ב-α₁ (וגם ב-β₃) לא שינתה את ה-MAC (אימוביליזציה). זה מעיד על כך שאימוביליזציה של נדיפים אינה מתווכת ע"י תת-יחידות אלו במוח.
מקור: Page 390, Column 2, Paragraph 1.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) העכברים היו עמידים לחלוטין לאימוביליזציה ע"י Isoflurane: תשובה זו שגויה מכיוון שהממצא העיקרי ממחקרי ה-Knock-in היה שהמוטציה בתת-יחידה α₁ (וגם ב-β₃) לא שינתה את ה-MAC לאימוביליזציה על ידי Isoflurane. כלומר, העכברים לא הראו עמידות מוחלטת אלא רגישות דומה לעכברי בר. תשובה זו הייתה נכונה אם המוטציה הייתה מקנה עמידות מלאה לאפקט האימוביליזציה של Isoflurane.
ג) העכברים פיתחו פרכוסים ספונטניים: תשובה זו שגויה. המוטציה המדוברת (הפיכת תת-יחידה α₁ לעמידה להרדמה) מכוונת לחקור את מנגנון הפעולה של חומרי הרדמה נדיפים ולא את היווצרות פרכוסים. אין בממצאים המצוינים עדות לכך שהעכברים פיתחו פרכוסים ספונטניים. תשובה זו הייתה נכונה אם המוטציה הייתה מובילה לשיבוש חמור במערכת העצבים שיתבטא בפרכוסים.
ד) העכברים מתו מיד לאחר החשיפה: תשובה זו שגויה. מטרת מחקרי Knock-in כאלה היא לבחון את השפעת המוטציה על תגובת העכברים לחומר ההרדמה (אימוביליזציה) מבלי לגרום למותם. מותם המיידי של העכברים היה מונע את היכולת לחקור את האפקטים של חומר ההרדמה. תשובה זו הייתה נכונה אם המוטציה הייתה קטלנית או גורמת לתגובה רעילה חריפה עם חשיפה ל-Isoflurane.
שאלה 15: אתר הקישור בתעלות יונים
איזה חלק במבנה החלבון של תעלות יונים תלויות-ליגנד (כמו GABA_A) זוהה כאתר קישור קריטי לחומרי הרדמה נדיפים ופרופופול?

א) הקצה ה-N-טרמינלי החוץ-תאי
ב) כיס בתוך הממברנה בין הטראנס-ממברנה סגמנטים (Transmembrane domains)
ג) הציטופלזמה
ד) תעלת היונים עצמה (חסימת הנקב)
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: מחקרי קריסטלוגרפיה (כמו על חלבון GLIC) ומודלים ממוחשבים הראו שחומרי הרדמה נקשרים בכיסים הידרופוביים (Amphiphilic cavities) הממוקמים בתוך החלק הטרנס-ממברנלי של החלבון, לרוב בין תת-יחידות או בתוך תת-יחידה.
מקור: Page 380, Figure 17.6 and 17.7.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) הקצה ה-N-טרמינלי החוץ-תאי: תשובה זו שגויה. בעוד שהקצה ה-N-טרמינלי החוץ-תאי חשוב לקישור ליגנדים אנדוגניים (כמו GABA), מחקרים הראו שאזורי הקישור של חומרי הרדמה נדיפים ופרופופול נמצאים עמוק יותר, בתוך האזור הטרנס-ממברנלי של תעלת היונים. תשובה זו הייתה נכונה אם השאלה הייתה מתייחסת לאתר הקישור העיקרי של הליגנד הטבעי GABA.
ג) הציטופלזמה: תשובה זו שגויה. הציטופלזמה היא החלק התוך-תאי של התא, ובעוד שתעלות יונים חוצות את הממברנה, אתרי הקישור של חומרי ההרדמה הנדונים אינם בציטופלזמה עצמה אלא בכיסים הידרופוביים בתוך חלקי החלבון הטמונים בממברנה. תשובה זו הייתה נכונה אם מנגנון הפעולה של חומרי ההרדמה היה מערב אינטראקציה ישירה עם מרכיבים ציטופלסמטיים, מה שאינו המקרה כאן.
ד) תעלת היונים עצמה (חסימת הנקב): תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה נדיפים ופרופופול אינם פועלים בדרך כלל על ידי חסימה פיזית של נקבובית תעלת היונים (כמו חוסמי תעלות). במקום זאת, הם נקשרים לאתרים אלוסטריים (כיסים הידרופוביים) בתוך מבנה החלבון ומשנים את התפקוד שלו, למשל על ידי הגברת התדירות או משך הפתיחה של התעלה. תשובה זו הייתה נכונה אם מנגנון הפעולה היה כרוך בחסימה פיזית של מעבר יונים דרך הנקב.
שאלה 16: השפעה על זרמים אינהיביטוריים
מהי ההשפעה של חומרי הרדמה נדיפים על זרמים אינהיביטוריים (IPSCs) המתווכים ע"י GABA_A (פוסט-סינפטיים)?

א) קיצור משך פתיחת התעלה
ב) הארכת משך פתיחת התעלה (Slowing of decay)
ג) חסימה מוחלטת של התעלה
ד) הפיכת התעלה לחדירה לנתרן
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: חומרי הרדמה נדיפים נקשרים לקולטן GABA_A ומייצבים את המצב הפתוח שלו. התוצאה האלקטרופיזיולוגית היא הארכה משמעותית של זמן הדעיכה (Decay time) של הזרם האינהיביטורי, מה שגורם ליותר כניסת כלור ולהיפרפולריזציה ממושכת יותר (איור 17.10A).
מקור: Page 387, Figure 17.10A.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) קיצור משך פתיחת התעלה: תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה נדיפים פועלים על ידי הגברת האפקט האינהיביטורי של GABA, אשר כולל הארכת משך פתיחת התעלה ולא קיצורו. קיצור משך הפתיחה היה גורם להפחתת האינהיביציה, בניגוד לפעילותם של חומרים אלה. תשובה זו הייתה נכונה אם השאלה הייתה על אנטגוניסטים או חומרים המפחיתים את פעילות תעלת GABA_A.
ג) חסימה מוחלטת של התעלה: תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה נדיפים אינם חוסמים את תעלת GABA_A באופן מוחלט, אלא משנים את הקינטיקה של פתיחתה, בעיקר על ידי הארכת משך הפתיחה. חסימה מוחלטת של התעלה הייתה מונעת כל מעבר יונים ומבטלת את פעילותה, בניגוד להגברת האינהיביציה שהם גורמים. תשובה זו הייתה נכונה אם השאלה הייתה על חומרים כמו ביקוכולין (bicuculline) בריכוזים גבוהים, שהם אנטגוניסטים תחרותיים לקולטן GABA_A.
ד) הפיכת התעלה לחדירה לנתרן: תשובה זו שגויה. תעלת GABA_A היא תעלת כלור (Cl-) קלאסית, המתווכת זרמים אינהיביטוריים בעיקר על ידי כניסת יוני כלור אל התא. חומרי הרדמה נדיפים אינם משנים את סלקטיביות היונים של התעלה. הפיכת התעלה לחדירה לנתרן הייתה גורמת לדפולריזציה ולאינהיביציה, בניגוד לתפקידה הפיזיולוגי ולפעילות חומרי ההרדמה. תשובה זו הייתה נכונה אם השאלה הייתה על תעלות יונים אקסיטטוריות כמו קולטני AMPA או NMDA, אשר מעבירות יוני נתרן (ולעיתים גם סידן).
שאלה 17: גלי גמא וקוהרנטיות
איזו השפעה יש לחומרי הרדמה נדיפים על ה-Gamma oscillations (גלי גמא, 40Hz) במוח?

א) הם מגבירים את התדר ואת הקוהרנטיות בין אזורים
ב) הם מאטים את התדר ומשבשים את הקוהרנטיות (Connectivity) בין אזורים מרוחקים בקורטקס
ג) אין להם כל השפעה על גלי גמא
ד) הם גורמים להופעת גלי גמא בחוט השדרה
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: גלי גמא נחשבים קשורים לאינטגרציה של מידע (Binding problem) ולתודעה. חומרי הרדמה משבשים את הסנכרון של גלים אלו בין אזורים קורטיקליים שונים (למשל בין אזור ראייה לאזור פרונטלי), מה שעשוי להסביר את אובדן ההכרה.
מקור: Page 388, Column 1, Paragraph 3.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) הם מגבירים את התדר ואת הקוהרנטיות בין אזורים: תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה נדיפים מפחיתים את הקוהרנטיות של גלי גמא בין אזורים שונים במוח, ובדרך כלל גם מורידים את תדרם, ולא מגבירים אותם. הגברה של תדר וקוהרנטיות תתאים למצב של עוררות יתר או פעילות מוחית מוגברת.
ג) אין להם כל השפעה על גלי גמא: תשובה זו שגויה. לחומרי הרדמה נדיפים יש השפעה משמעותית על גלי גמא, המתבטאת בשיבוש הקוהרנטיות והתדר שלהם. השפעה זו היא מרכיב מרכזי במנגנון אובדן ההכרה הנגרם על ידי חומרים אלה.
ד) הם גורמים להופעת גלי גמא בחוט השדרה: תשובה זו שגויה. גלי גמא קשורים בעיקר לפעילות קורטיקלית וקוגניטיבית גבוהה במוח, ולא להופעתם בחוט השדרה. חומרי הרדמה פועלים על המוח כדי לגרום לאובדן הכרה, ולא משנים את מיקום התרחשותם של גלי מוח ספציפיים לאזור כמו חוט השדרה.
שאלה 18: עיכוב Long-term Potentiation
מהי הסיבה לכך ש-Isoflurane מעכב Long-term Potentiation (LTP) בהיפוקמפוס?

א) הוא חוסם את קולטני ה-NMDA הנדרשים ל-LTP
ב) הוא מגביר את האינהיביציה המתווכת ע"י GABA_A
ג) הוא הורס את הסינפסות
ד) הוא מרוקן את מאגרי הגלוטמט
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: במחקרים in vitro (פרוסות היפוקמפוס), נמצא ש-Isoflurane חוסם את יצירת LTP. מנגנון זה מיוחס להגברה של האינהיביציה הגבארגית (GABAergic inhibition) המונעת מהתא הפוסט-סינפטי להגיע לדה-פולריזציה המספקת להפעלת NMDA ויצירת LTP.
מקור: Page 387, Column 2, Paragraph 3.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) הוא חוסם את קולטני ה-NMDA הנדרשים ל-LTP: תשובה זו שגויה מכיוון ש-Isoflurane אינו חוסם ישירות את קולטני ה-NMDA. במקום זאת, הוא מעכב את הפעלתם באופן עקיף על ידי הגברת האינהיביציה הגבארגית, אשר מונעת דה-פולריזציה מספקת של התא הפוסט-סינפטי להפעלת קולטני NMDA. חומרים אחרים, כמו קטמין, כן חוסמים ישירות קולטני NMDA.
ג) הוא הורס את הסינפסות: תשובה זו שגויה. Isoflurane הוא חומר הרדמה הפועל באופן הפיך על תפקוד המוח. הרס סינפסות הוא תהליך בלתי הפיך הקשור לפגיעה נוירולוגית או למחלות, ולא למנגנון פעולתו של חומר הרדמה המיועד להשפעה זמנית.
ד) הוא מרוקן את מאגרי הגלוטמט: תשובה זו שגויה. Isoflurane אינו גורם לריקון מאגרי הגלוטמט. למעשה, גלוטמט הוא הנוירוטרנסמיטר המעורר העיקרי המעורב ב-LTP. אם מאגרי הגלוטמט היו מתרוקנים, זה היה מעכב LTP דרך מנגנון שונה לחלוטין, שאינו קשור להשפעה המוגברת של GABA_A.
שאלה 19: MAC fraction והיררכיית האפקטים
על פי איור 17.3, איזה מהאפקטים הבאים דורש את הריכוז הנמוך ביותר של חומר הרדמה (MAC fraction)?

א) אימוביליזציה (Immobility)
ב) חוסר הכרה (Unconsciousness)
ג) אמנזיה (Amnesia)
ד) דיכוי המערכת האוטונומית
תשובה
התשובה הנכונה: ג
הסבר: הגרף מראה בבירור שאמנזיה מתרחשת בריכוזים נמוכים מאוד (סביב 0.25 MAC), אחריה אובדן הכרה (סביב 0.5 MAC), ולבסוף אימוביליזציה (סביב 1.0 MAC).
מקור: Page 375, Figure 17.3.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) אימוביליזציה (Immobility): תשובה זו שגויה. אימוביליזציה דורשת ריכוז של כ-1.0 MAC, שהוא גבוה משמעותית מהריכוז הנדרש לאמנזיה (כ-0.25 MAC) ומחוסר הכרה (כ-0.5 MAC).
ב) חוסר הכרה (Unconsciousness): תשובה זו שגויה. חוסר הכרה מתרחש בריכוז של כ-0.5 MAC, שהוא גבוה מהריכוז הנדרש לאמנזיה (כ-0.25 MAC).
ד) דיכוי המערכת האוטונומית: תשובה זו שגויה. למרות שאמצעי הרדמה אכן משפיעים על המערכת האוטונומית, איור 17.3 מתאר את היררכיית האפקטים המרכזיים הקשורים לעומק הרדמה (אמנזיה, חוסר הכרה, אימוביליזציה). דיכוי המערכת האוטונומית אינו בדרך כלל האפקט הדורש את הריכוז הנמוך ביותר בחלוקה זו.
שאלה 20: Neurotoxicity במוח המתפתח
איזה מהמנגנונים הבאים הוצע כמנגנון אפשרי דרכו חומרי הרדמה גורמים ל-Neurotoxicity במוח המתפתח?

א) הפעלה מוגברת של קולטני NMDA
ב) דלדול מאגרי סידן תוך תאיים דרך קולטני IP₃ וגרימת אפופטוזיס
ג) עיכוב מוחלט של סינתזת חלבונים
ד) יצירת רדיקלים חופשיים עודפים במיטוכונדריה בלבד
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: חומרי הרדמה נדיפים גורמים ל"דליפת" סידן ממאגרים תוך תאיים (ER) דרך קולטני IP₃ (וגם RyR). הפרעה זו להומאוסטזיס של סידן נקשרה לתהליכי רעילות עצבית (Neurotoxicity) ואפופטוזיס במוח צעיר.
מקור: Page 383, Column 1, Paragraph 4.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) הפעלה מוגברת של קולטני NMDA: תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה רבים, כולל איזופלוראן, פועלים דווקא כמעכבים של קולטני NMDA. עיכוב ממושך של קולטנים אלו בתקופות קריטיות של התפתחות המוח עלול לשבש יצירת סינפסות, התפתחות דנדריטים ולתרום למוות תאי, אך לא באמצעות "הפעלה מוגברת". הפעלה מוגברת קשורה בדרך כלל לאקסיטוטוקסיות הנגרמת מגירוי יתר, למשל על ידי גלוטמט.
ג) עיכוב מוחלט של סינתזת חלבונים: תשובה זו שגויה. בעוד שחומרי הרדמה יכולים לגרום ללחץ תאי מסוים שיכול להשפיע על תהליכים מטבוליים, הם אינם גורמים ל"עיכוב מוחלט" של סינתזת חלבונים כמנגנון ראשוני וישיר של נוירוטוקסיות. המנגנונים המרכזיים יותר קשורים להפרעה בתפקוד קולטנים ובהומאוסטזיס של סידן.
ד) יצירת רדיקלים חופשיים עודפים במיטוכונדריה בלבד: תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה אכן יכולים להשרות עקה חמצונית וייצור רדיקלים חופשיים, התורמים לנוירוטוקסיות. עם זאת, ההשפעה אינה מוגבלת למיטוכונדריה "בלבד", ועקה חמצונית יכולה להתרחש גם בתאים אחרים ובתגובות תאיות רחבות יותר, ואינה המנגנון היחיד או העיקרי לנוירוטוקסיות של חומרי הרדמה במוח המתפתח.
שאלה 21: קולטנים סינפטיים לעומת חוץ-סינפטיים
מהו ההבדל העיקרי בהשפעה על קולטני GABA_A בין קולטנים סינפטיים (Phasic) לבין קולטנים חוץ-סינפטיים (Tonic/Extrasynaptic)?

א) קולטנים חוץ-סינפטיים אינם רגישים לחומרי הרדמה
ב) קולטנים חוץ-סינפטיים (המכילים α₅) רגישים מאוד לריכוזים נמוכים (אמנסטיים) של חומרי הרדמה
ג) קולטנים סינפטיים מתווכים אמנזיה בלבד
ד) קולטנים חוץ-סינפטיים מעבירים זרם נתרן
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: קולטנים חוץ-סינפטיים (Tonic inhibition), במיוחד אלו בהיפוקמפוס המכילים תת-יחידה α₅, רגישים מאוד לחומרי הרדמה בריכוזים נמוכים. הם מייצרים זרם אינהיביטורי קבוע (Tonic current) ומשחקים תפקיד חשוב באמנזיה ובהשפעה על תהליכי למידה וזיכרון.
מקור: Page 385, Column 2, Paragraph 2.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) קולטנים חוץ-סינפטיים אינם רגישים לחומרי הרדמה: תשובה זו שגויה. קולטנים חוץ-סינפטיים הם דווקא רגישים מאוד לחומרי הרדמה, במיוחד אלו המכילים תת-יחידה α₅. רגישות זו מתרחשת אפילו בריכוזים נמוכים (אמנסטיים) של חומרי הרדמה, והיא המפתח להשפעתם על זיכרון ולמידה.
ג) קולטנים סינפטיים מתווכים אמנזיה בלבד: תשובה זו שגויה. קולטנים סינפטיים (Phasic) מתווכים בעיקר עיכוב מהיר וחולף כתגובה לשחרור נקודתי של GABA. בעוד שחומרי הרדמה יכולים להשפיע גם על קולטנים סינפטיים, הם אינם האחראים הבלעדיים או העיקריים לאמנזיה. הקולטנים החוץ-סינפטיים הם אלו שקשורים יותר באופן ספציפי להשפעות אמנסטיות של חומרי הרדמה בריכוזים נמוכים, דרך עיכוב טוני. פעילות קולטנים סינפטיים חיונית לתפקוד עצבי רגיל ולעיכוב מהיר.
ד) קולטנים חוץ-סינפטיים מעבירים זרם נתרן: תשובה זו שגויה. קולטני GABA_A, בין אם סינפטיים או חוץ-סינפטיים, הם תעלות יוניות תלויות ליגנד שמעבירות באופן ספציפי יוני כלור (Cl⁻) ולא יוני נתרן (Na⁺). כניסת יוני כלור לתא גורמת להיפרפולריזציה (הפחתת פוטנציאל הממברנה) ובכך מדכאת את פעילות העצבים.
שאלה 22: תעלות נתרן - אקסונים לעומת טרמינלים
כיצד משפיעים חומרי הרדמה נדיפים על תעלות נתרן תלויות-מתח (Na_v) ב-Nodes of Ranvier לעומת השפעתם על שחרור נוירוטרנסמיטר?

א) הם חוסמים את ההולכה באקסונים עבים (מיילין) בריכוזים קליניים
ב) הם מעכבים את שחרור הנוירוטרנסמיטר (ע"י חסימת תעלות נתרן פרה-סינפטיות) בריכוזים נמוכים יותר מאלו הנדרשים לחסימת הולכה באקסון
ג) אין להם השפעה על תעלות נתרן
ד) הם מפעילים תעלות נתרן וגורמים לפרכוסים
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: חומרי הרדמה נדיפים מעכבים תעלות נתרן. עם זאת, ההשפעה על הולכה באקסונים גדולים דורשת ריכוזים גבוהים (מעבר לקליני). לעומת זאת, בקצות העצבים הפרה-סינפטיים (במיוחד בטרמינלים גלוטמטרגיים), עיכוב תעלות הנתרן מפחית את גודל פוטנציאל הפעולה ובכך מפחית משמעותית את שחרור הנוירוטרנסמיטר בריכוזים קליניים רלוונטיים.
מקור: Page 382, Column 2, Paragraph 1.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) הם חוסמים את ההולכה באקסונים עבים (מיילין) בריכוזים קליניים: תשובה זו שגויה. ההשפעה של חומרי הרדמה נדיפים על חסימת הולכה באקסונים עבים (מיילין) דורשת ריכוזים גבוהים בהרבה מהריכוזים הקליניים הרלוונטיים להשגת הרדמה. ההשפעה העיקרית בריכוזים קליניים היא על שחרור נוירוטרנסמיטר, כפי שצוין בתשובה הנכונה.
ג) אין להם השפעה על תעלות נתרן: תשובה זו שגויה. ההסבר המרכזי מציין במפורש כי חומרי הרדמה נדיפים מעכבים תעלות נתרן תלויות-מתח, וזו למעשה אחת מדרכי הפעולה העיקריות שלהם, המשפיעה על העברת אותות עצביים ושחרור נוירוטרנסמיטר.
ד) הם מפעילים תעלות נתרן וגורמים לפרכוסים: תשובה זו שגויה. חומרי הרדמה נדיפים מעכבים (חוסמים) את תעלות הנתרן, ולא מפעילים אותן. עיכוב זה מוביל לדיכוי פעילות עצבית, אשר חיוני להשגת הרדמה, בניגוד להפעלה שעלולה לגרום לפרכוסים.
שאלה 23: Photolabeling ואתרי קישור
במחקרים המשתמשים ב-Photolabeling (סימון פוטו-כימי), היכן נמצא שחומרי הרדמה נקשרים לקולטן GABA_A?

א) באתר הקישור של בנזודיאזפינים
ב) בתוך התעלה היונית (Pore blocker)
ג) בממשק בין תת-יחידות וגם בתוך תת-יחידות באזור הטרנס-ממברנלי
ד) בקצה ה-C-טרמינלי התוך תאי
תשובה
התשובה הנכונה: ג
הסבר: מחקרים אלו זיהו אתרי קישור ספציפיים ("כיסים") באזור הטרנס-ממברנלי של הקולטן, הן בממשק בין תת-יחידות (Intersubunit) והן בתוך תת-יחידות (Intrasubunit), התומכים במודל של שינוי קונפורמציה אלוסטרי.
מקור: Page 390, Column 1, Paragraph 2.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) באתר הקישור של בנזודיאזפינים: תשובה זו שגויה. אתר הקישור של בנזודיאזפינים הוא אתר אלוסטרי ספציפי ושונה, הממוקם גם הוא על קולטן ה-GABA_A, אך Photolabeling של חומרי הרדמה הראה קישור באזורים אחרים במיוחד באזור הטרנס-ממברנלי של הקולטן, ולא באתר הבנזודיאזפינים. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם השאלה הייתה מתייחסת לקישור של בנזודיאזפינים.
ב) בתוך התעלה היונית (Pore blocker): תשובה זו שגויה. "חוסמי נקבוביות" (Pore blockers) פועלים על ידי חסימה פיזית של מעבר יונים דרך התעלה. Photolabeling של חומרי הרדמה נדיפים אינו מצביע על חסימה ישירה של התעלה היונית, אלא על קישור לאזורים טרנס-ממברנליים המובילים לשינוי קונפורמציה אלוסטרי בתעלה, שמגביר את זרימת היונים. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם חומרי ההרדמה היו חוסמים ישירות את הנקבובית היונית.
ד) בקצה ה-C-טרמינלי התוך תאי: תשובה זו שגויה. הקצה ה-C-טרמינלי התוך תאי של תת-יחידות הקולטן מעורב לרוב בוויסות תוך-תאי, באינטראקציות עם חלבונים אחרים ובקיבוע לקולטן, אך אינו מהווה אתר קישור ראשוני לחומרי הרדמה נדיפים לצורך הגברת פעילות הקולטן. Photolabeling הראה קישור באזור הטרנס-ממברנלי שהוא קריטי למנגנון הפעולה של חומרי ההרדמה. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם המחקרים היו מראים קישור משמעותי דווקא בקצה ה-C-טרמינלי.
שאלה 24: N₂O וקסנון - הבדל מולקולרי
איזו תכונה של N₂O ו-Xenon מבדילה אותם מרוב חומרי ההרדמה הנדיפים ברמה המולקולרית?

א) הם אינם נקשרים לחלבונים כלל
ב) הם חסרי השפעה משמעותית על קולטני GABA_A
ג) הם פועלים אך ורק דרך תעלות אשלגן
ד) הם מסיסים מאוד בשומן
תשובה
התשובה הנכונה: ב
הסבר: בעוד שחומרי הרדמה נדיפים (Ether derivatives) מחזקים משמעותית את פעילות GABA_A, הגזים הלא-הלוגניים (Xenon, N₂O) כמעט ואינם משפיעים על רצפטור זה, ופועלים בעיקר דרך עיכוב NMDA והפעלת תעלות אשלגן K₂P.
מקור: Page 381, Column 2, Paragraph 2.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
א) הם אינם נקשרים לחלבונים כלל: תשובה זו שגויה מכיוון ש-N₂O וקסנון פועלים באמצעות אינטראקציה עם חלבונים ספציפיים כגון קולטני NMDA ותעלות אשלגן K₂P. הטענה שהם אינם נקשרים לחלבונים כלל סותרת את מנגנון הפעולה הידוע שלהם. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם N₂O וקסנון היו מפעילים את השפעתם באופן בלעדי דרך שינויים פיזיקליים בממברנות התא, ללא כל אינטראקציה ספציפית עם חלבונים.
ג) הם פועלים אך ורק דרך תעלות אשלגן: תשובה זו שגויה מכיוון שההסבר מציין במפורש ש-N₂O וקסנון פועלים "בעיקר דרך עיכוב NMDA והפעלת תעלות אשלגן K₂P". המילה "אך ורק" הופכת את האפשרות לשגויה, שכן הם מפעילים גם את קולטני NMDA. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם מחקרים היו מראים שתעלות אשלגן K₂P הן היעד היחיד והבלעדי למנגנון ההרדמה של חומרים אלה.
ד) הם מסיסים מאוד בשומן: תשובה זו שגויה. בניגוד לרוב חומרי ההרדמה הנדיפים, N₂O וקסנון ידועים דווקא כמסיסים באופן יחסי בדם ובשומן. היעדר השפעה משמעותית על קולטני GABA_A והפעילות הספציפית על NMDA ותעלות אשלגן K₂P, מעידים על מנגנון פעולה מולקולרי ספציפי ולא על מסיסות גבוהה בשומן כמבדילה. למעשה, חומרי הרדמה נדיפים "קלאסיים" רבים (כמו הלוגניים) הם בעלי מסיסות גבוהה יותר בשומן. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם N₂O וקסנון היו בעלי מסיסות גבוהה מאוד בשומן, וכי תכונה זו הייתה הגורם המרכזי והמבדיל במנגנון פעולתם בהשוואה לחומרי הרדמה אחרים.
שאלה 25: Cutoff Effect בכוהלים
מהו ה-Cutoff Effect בסדרת כוהלים (Alcohols) ומה הוא מוכיח?

א) שרשרת פחמנים ארוכה מידי מפסיקה לגרום להרדמה, מה שסותר את תיאוריית השומנים ותומך בתיאוריית החלבונים (גודל הכיס מוגבל)
ב) שרשרת ארוכה יותר גורמת להרדמה חזקה יותר עד אינסוף
ג) כוהלים אינם חומרי הרדמה
ד) ה-Cutoff נובע מחוסר מסיסות במים
תשובה
התשובה הנכונה: א
הסבר: בסדרה הומולוגית של כוהלים, הפוטנטיות עולה עם אורך השרשרת (מסיסות בשומן עולה) עד לנקודה מסוימת (Cutoff), שבה הוספת פחמנים מבטלת את אפקט ההרדמה למרות שהמסיסות בשומן ממשיכה לעלות. זה מוכיח שהאתר הוא בעל גודל סופי ומוגבל (כמו כיס בחלבון) ולא שכבה שומנית אינסופית.
מקור: Page 374, Column 1, Paragraph 2.
מדוע התשובות האחרות שגויות:
ב) שרשרת ארוכה יותר גורמת להרדמה חזקה יותר עד אינסוף: תשובה זו שגויה מכיוון שה-Cutoff Effect סותר ישירות טענה זו. אפקט ה-Cutoff מתאר מצב שבו מעבר לאורך שרשרת מסוים, כוהלים מאבדים את יכולתם להשרות הרדמה, למרות שמסיסותם בשומן ממשיכה לעלות. זה מוכיח את קיומו של אתר קישור ספציפי בעל גודל מוגבל ולא השפעה אינסופית. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם מנגנון ההרדמה היה תלוי באופן בלעדי ובאופן לינארי במסיסות בשומן, ללא כל מגבלה סטרית.
ג) כוהלים אינם חומרי הרדמה: תשובה זו שגויה באופן מוחלט. הכוהלים הם קבוצה של חומרים בעלי תכונות הרדמתיות מוכחות, כאשר פוטנטיות ההרדמה שלהם עולה עם אורך השרשרת עד לנקודת ה-Cutoff. השאלה עצמה מתייחסת ל-Cutoff Effect בכוהלים כחומרי הרדמה. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה רק אם כוהלים לא היו משרים הרדמה כלל.
ד) ה-Cutoff נובע מחוסר מסיסות במים: תשובה זו שגויה. אפקט ה-Cutoff מתרחש כאשר מסיסות הכוהלים בשומן ממשיכה לעלות (מה שבד"כ קשור לירידה במסיסות במים), אך השפעתם ההרדמתית נעלמת. הבעיה אינה חוסר מסיסות במים, אלא שהמולקולה הופכת גדולה מדי פיזית כדי להיקשר לאתר הפעולה בחלבון, גם אם היא עדיין מגיעה אליו ומסיסה בשומן. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם ה-Cutoff היה קשור לאובדן מסיסות בשומן או עלייה דרמטית במסיסות במים, שמונעת מהחומר להגיע לאתר הפעולה.
סיכום: מנגנונים מולקולריים מרכזיים
קולטני GABA_A
חומרי הרדמה נדיפים מייצבים את המצב הפתוח של הקולטן, מאריכים זרמים אינהיביטוריים וגורמים להיפרפולריזציה
קולטני NMDA
גזים כמו Xenon ו-N₂O פועלים כאנטגוניסטים חזקים, מעכבים העברה אקסיטטורית
תעלות K₂P
הפעלת תעלות דלף אשלגן גורמת להיפרפולריזציה וירידה באקסיטביליות נוירונלית
תעלות נתרן
עיכוב פרה-סינפטי מפחית שחרור נוירוטרנסמיטר בריכוזים קליניים
היררכיית האפקטים הקליניים
01
אמנזיה (0.25 MAC)
הריכוז הנמוך ביותר - פגיעה בזיכרון ובלמידה, קשור לקולטנים חוץ-סינפטיים α₅
02
אובדן הכרה (0.5 MAC)
שיבוש גלי גמא וקוהרנטיות קורטיקלית, דיכוי רשתות תודעה
03
אימוביליזציה (1.0 MAC)
פעולה עיקרית בחוט השדרה, מניעת תגובה מוטורית לגירוי כואב
אתרי פעולה במערכת העצבים
מוח
  • Tuberomammillary nucleus - סדציה
  • היפוקמפוס - אמנזיה ועיכוב LTP
  • קורטקס - שיבוש גלי גמא וקוהרנטיות
  • רשתות תודעה - פרגמנטציה של העצמי
חוט השדרה
  • אתר קריטי לאימוביליזציה (MAC)
  • דיכוי רפלקסים מוטוריים
  • עיכוב העברה סינפטית בקרן הגבית
  • פעולה על אינטרנוירונים מעכבים