Question 1: Remifentanil Dosing in Elderly Patients
גבר בן 70 עובר ניתוח בטן. המרדים מתכנן להשתמש ב-Remifentanil. כיצד יש להתאים את המינון (bolus) בהשוואה לגבר בן 20, על פי מודלים פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים?
א) אין צורך בשינוי במינון
ב) יש להפחית את המינון בכ-20%
ג) יש להפחית את המינון בכ-55%
ד) יש להגדיל את המינון עקב ירידה ברגישות הקולטנים
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ג
הסבר: מחקרים ומודלים (כגון Minto) מראים כי קשישים רגישים משמעותית יותר לאופיואידים. כדי להשיג אפקט אקוויוולנטי (equipotent) באדם בן 80 לעומת בן 20, יש להפחית את מינון ה-Remifentanil בכ-55%. הדבר נובע הן משינויים פרמקוקינטיים והן משינויים פרמקודינמיים.
הסבר לתשובות שגויות:
א) אין צורך בשינוי במינון: תשובה זו שגויה משום שקשישים מפגינים רגישות מוגברת לאופיואידים, הן בשל שינויים פרמקוקינטיים (כגון ירידה בפינוי תרופתי) והן בשל שינויים פרמקודינמיים (רגישות מוגברת בקולטנים). אי-התאמת המינון עלולה להוביל למנת יתר ולתופעות לוואי חמורות. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה רק אם לא היו הבדלים פיזיולוגיים משמעותיים בין קשישים לצעירים המשפיעים על תגובתם לרמיפנטניל.
ב) יש להפחית את המינון בכ-20%: אמנם נדרשת הפחתה במינון, אך הפחתה של 20% אינה מספקת עבור Remifentanil בקשישים. מודלים פרמקוקינטיים-פרמקודינמיים מראים צורך בהפחתה משמעותית יותר (כ-55% עבור אדם בן 80 לעומת בן 20) כדי להשיג אפקט שווה-עוצמה. הפחתה של 20% עשויה להיות מתאימה לתרופות אחרות או לאופיואידים פחות פוטנטיים, אך לא לרמיפנטניל.
ד) יש להגדיל את המינון עקב ירידה ברגישות הקולטנים: תשובה זו שגויה לחלוטין. קשישים אינם מראים ירידה ברגישות הקולטנים לאופיואידים; למעשה, קיימת לרוב רגישות מוגברת. הדבר, יחד עם שינויים בפרמקוקינטיקה, מוביל לצורך בהפחתת מינון, לא בהגדלתו. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם קשישים היו מפתחים עמידות לאופיואידים או ירידה ברגישות הקולטנים עם הגיל.
מקור: Page 370, Column 2, Paragraph 3.
Question 2: Context-Sensitive Half-Time
איזו תרופה ממשפחת האופיואידים מציגה זמן מחצית חיים תלוי-הקשר (Context-sensitive half-time) שנותר קבוע ונמוך (כ-3-4 דקות) גם לאחר עירוי ממושך של שעות רבות?
א) Fentanyl
ב) Sufentanil
ג) Alfentanil
ד) Remifentanil
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ד
הסבר: Remifentanil עובר מטבוליזם מהיר על ידי אסטראזות לא ספציפיות בדם וברקמות. לכן, זמן מחצית החיים תלוי-הקשר שלו נשאר קצר מאוד וקבוע, ללא תלות במשך העירוי, בניגוד ל-Fentanyl שמצטבר ברקמות וזמן ההתאוששות ממנו מתארך משמעותית ככל שהעירוי ארוך יותר.
הסבר לתשובות שגויות:
א) Fentanyl: תשובה זו שגויה משום ש-Fentanyl הוא אופיואיד ליפופילי שמצטבר ברקמות עם עירוי ממושך. כתוצאה מכך, זמן מחצית החיים תלוי-הקשר שלו מתארך באופן משמעותי ככל שהעירוי ארוך יותר, בניגוד לדרישת השאלה לזמן מחצית חיים קבוע ונמוך. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם השאלה הייתה מתייחסת לאופיואיד שזמן מחצית החיים תלוי-הקשר שלו מתארך וגדל באופן משמעותי לאחר עירוי ממושך, עקב הצטברות.
ב) Sufentanil: Sufentanil, בדומה ל-Fentanyl, גם הוא אופיואיד ליפופילי המצטבר ברקמות עם מתן ממושך, מה שגורם לעלייה בזמן מחצית החיים תלוי-הקשר שלו. על אף שזמן ההתאוששות ממנו קצר יותר מ-Fentanyl עבור עירויים ארוכים מאוד, הוא אינו נשאר קבוע ונמוך כמו Remifentanil. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם השאלה הייתה מתייחסת לאופיואיד שזמן מחצית החיים תלוי-הקשר שלו עולה עם עירוי ממושך, אך ייתכן שפחות מאשר Fentanyl.
ג) Alfentanil: Alfentanil הוא אופיואיד ליפופילי נוסף, וזמן מחצית החיים תלוי-הקשר שלו, למרות שהוא קצר יחסית לעירויים קצרים, עדיין עולה עם מתן ממושך עקב הצטברות. הוא אינו מקיים את התכונה של זמן מחצית חיים קבוע ונמוך ללא קשר למשך העירוי. תשובה זו הייתה יכולה להיות נכונה אם השאלה הייתה על אופיואיד עם זמן מחצית חיים תלוי-הקשר קצר יחסית, אך עדיין עולה עם מתן ממושך עקב הצטברות.
מקור: Page 357, Figure 16.16.
Question 3: Propofol Dosing in Morbid Obesity
בעת שימוש ב-Propofol להשראת הרדמה (Induction) במטופל עם השמנת יתר קיצונית (Morbid Obesity), באיזה משקל גוף מומלץ להשתמש לחישוב מנת ה-Bolus כדי למנוע מינון יתר?
א) Total Body Weight (TBW)
ב) Lean Body Mass (LBM)
ג) Ideal Body Weight (IBW)
ד) Corrected Body Weight (CBW)
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: נפח הדם המרכזי ורקמות ה-VRG אינם גדלים לינארית עם ריקמת השומן. שימוש ב-TBW יגרום למינון יתר ולתת-לחץ דם. מחקרים ממליצים להשתמש ב-Lean Body Mass (LBM) לחישוב מנת הבולוס להשראה ב-Propofol. לעומת זאת, לעירוי מתמשך (Maintenance) מומלץ להשתמש ב-TBW או CBW.
הסבר לתשובות שגויות:
א) Total Body Weight (TBW): תשובה זו שגויה עבור מנת בולוס להשראה, שכן Propofol הוא ליפופילי אך מגיע לרקמות המטרה (מוח) דרך זרימת הדם המרכזית ומתפזר לרקמות דלות שומן (VRG - Vessel Rich Group). בגלל שנפח הדם ורקמות אלו אינם גדלים לינארית עם רקמת שומן, שימוש ב-TBW במטופלים עם השמנת יתר קיצונית יוביל למינון יתר חמור, הארכה בזמן ההתאוששות וסיכון מוגבר לתת-לחץ דם חמור. עם זאת, TBW עשוי להיות רלוונטי לחישוב מנת Propofol לעירוי מתמשך (Maintenance), מכיוון שאז יש חשיבות גם לפיזור לרקמות השומן.
ג) Ideal Body Weight (IBW): תשובה זו שגויה עבור מנת בולוס להשראה ב-Propofol בהשמנת יתר קיצונית. אמנם IBW משמש לעיתים קרובות למינון תרופות במצבים מסוימים, אך עבור Propofol בהשמנת יתר קיצונית, IBW עלול לתת מינון נמוך מדי שכן הוא מתעלם מהגידול הקל בנפח הפיזור הלינארי ברקמות דלות שומן גם באנשים שמנים. LBM נחשב מדויק יותר כי הוא משקף טוב יותר את מסת הגוף הפעילה המטבולית והנפח אליו מתפזר Propofol בהשראה.
ד) Corrected Body Weight (CBW): תשובה זו שגויה עבור מנת בולוס להשראה ב-Propofol במקרה של השמנת יתר קיצונית. CBW הוא בדרך כלל חישוב שמטרתו למצוא איזון בין IBW ל-TBW עבור תרופות המצטברות במידה מסוימת ברקמות שומן אך גם מושפעות ממסת גוף רזה. הקביעה בהסבר כי CBW מומלץ לעירוי מתמשך (Maintenance) ולא לבולוס להשראה, מדגישה שגם הוא לא האפשרות הנכונה במקרה זה. לבולוס ראשוני, יש חשיבות קריטית למנוע מינון יתר ולכוון למסת הגוף הרזה באופן ספציפי.
מקור: Page 366, Column 1, Paragraph 3.
Question 4: Hysteresis Definition
מהו המונח המתאר את תופעת הפיגור בזמן (Time delay) בין שיא הריכוז בפלזמה לבין שיא האפקט הקליני (למשל, שינוי ב-BIS)?
א) Clearance
ב) Hysteresis
ג) Elimination half-life
ד) First-pass effect
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: Hysteresis מתאר את העיכוב בין הריכוז בפלזמה לאפקט. זהו הזמן הנדרש לתרופה לעבור מהפלזמה לאתר האפקט (Biophase) ולהשפיע שם. מודלים משתמשים בקבוע ke0 כדי לתאר מעבר זה.
הסבר לתשובות שגויות:
א) Clearance: פינוי מתאר את קצב הסרת התרופה מהגוף (למשל, על ידי הכליות או הכבד), ולא את הפיגור בין ריכוז התרופה בדם לאפקט הקליני שלה.
ג) Elimination half-life: זמן מחצית חיים של פינוי מתאר את הזמן שלוקח לריכוז התרופה בגוף לרדת בחצי, ואינו מתייחס לפיגור בזמן בין הריכוז בפלזמה לבין שיא האפקט התרפויטי.
ד) First-pass effect: אפקט המעבר הראשון מתייחס למטבוליזם של תרופה (בעיקר דרך הכבד) לפני שהיא מגיעה למחזור הדם הסיסטמי, במיוחד לאחר מתן פומי. הוא אינו מתאר את הפיגור בין ריכוז בפלזמה לבין האפקט באתר הפעולה.
מקור: Page 357, Column 2, Paragraph 2.
Question 5: Hepatic Blood Flow and Clearance
על פי איור 16.10, כיצד תשפיע ירידה בזרימת הדם לכבד (למשל עקב תת-לחץ דם) על הפינוי (Clearance) של תרופה בעלת יחס מיצוי (Extraction Ratio) גבוה, כגון Propofol?
א) הפינוי ירד באופן פרופורציונלי לירידה בזרימה
ב) הפינוי לא ישתנה משמעותית
ג) הפינוי יעלה כפיצוי
ד) יחס המיצוי ירד משמעותית
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: א
הסבר: תרופות עם יחס מיצוי גבוה (קרוב ל-1) נחשבות "Flow limited". הכבד מסוגל לפרק כמעט את כל התרופה המגיעה אליו, ולכן הגורם המגביל הוא קצב אספקת התרופה (זרימת הדם). ירידה בזרם הדם תוביל לירידה ישירה בפינוי.
הסבר לתשובות שגויות:
ב) הפינוי לא ישתנה משמעותית: טענה זו נכונה עבור תרופות בעלות יחס מיצוי נמוך (Low Extraction Ratio). עבור תרופות אלו, הפינוי תלוי בעיקר בפעילות האנזימטית של הכבד ולא בזרימת הדם אליו, ולכן שינוי בזרימת הדם לכבד לא ישפיע עליהן באופן משמעותי.
ג) הפינוי יעלה כפיצוי: אין מנגנון פיצוי פיזיולוגי ידוע שיגרום לעלייה בפינוי תרופה בעקבות ירידה בזרימת הדם לכבד. להפך, ירידה בזרימה תפגע בפינוי תרופות עם יחס מיצוי גבוה.
ד) יחס המיצוי ירד משמעותית: יחס המיצוי של תרופה הוא מאפיין פרמקוקינטי קבוע יחסית של התרופה בדם ואינו משתנה באופן משמעותי כתגובה לירידה בזרימת הדם לכבד. היחס מתאר את יעילות הכבד בפינוי התרופה המגיעה אליו, ולא את כמות התרופה הכוללת המפונה.
מהו היתרון העיקרי של מודל פרמקוקינטי תלת-מדור (Three-compartment model) על פני מודל חד-מדור בתיאור ההתנהגות של חומרי הרדמה תוך-ורידיים?
א) הוא פשוט יותר לחישוב ידני
ב) הוא מתאר טוב יותר את שלבי הפיזור המהיר (Distribution) והאיטי לרקמות לפני שלב האלימינציה הסופי
ג) הוא מניח שאין מטבוליזם של התרופה
ד) הוא רלוונטי רק לתרופות במתן פומי
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: לאחר מתן בולוס IV, הריכוז בפלזמה יורד תחילה במהירות רבה עקב פיזור לרקמות עשירות בכלי דם (מדור מהיר), לאחר מכן לאט יותר עקב פיזור לרקמות דלות כלי דם (מדור איטי), ורק לבסוף מגיע לשלב האלימינציה הטרמינלי. מודל תלת-מדור מתאר את שלושת השלבים הללו (exponents) במדויק.
הסבר לתשובות שגויות:
א) הוא פשוט יותר לחישוב ידני: זוהי טענה שגויה. מודל חד-מדור פשוט יותר לחישוב ידני מאחר שהוא מתאר את התרופה כמפוזרת באופן אחיד במדור יחיד. מודל תלת-מדור, המשלב מספר שלבי פיזור, הוא מורכב יותר מבחינה מתמטית.
ג) הוא מניח שאין מטבוליזם של התרופה: זוהי טענה שגויה. מודלים פרמקוקינטיים, כולל מודל תלת-מדור, מתארים את תהליכי סילוק התרופה מהגוף, הכוללים מטבוליזם והפרשה. המודל אינו מניח היעדר מטבוליזם, אלא מנסה לכמת את קצב הסילוק הכולל.
ד) הוא רלוונטי רק לתרופות במתן פומי: זוהי טענה שגויה. מודלים רב-מדורתיים, ובפרט מודל תלת-מדור, רלוונטיים מאוד לתיאור התנהגותן של תרופות הניתנות תוך-ורידית (כפי שמצוין בשאלה) המציגות שלבי פיזור מורכבים לפני אלימינציה. הם אינם מוגבלים לתרופות הניתנות במתן פומי.
שילוב של Propofol ו-Remifentanil מדגים אינטראקציה סינרגיסטית (Synergistic). מה המשמעות הקלינית של אינטראקציה זו לגבי אובדן הכרה?
א) השילוב גורם לאפקט שהוא פחות מסכום האפקטים של כל תרופה בנפרד
ב) נדרש מינון גבוה יותר של Propofol בנוכחות אופיואיד
ג) האפקט המשותף גדול מסכום האפקטים הנפרדים, ולכן ניתן להשתמש במינונים מופחתים של כל תרופה
ד) האינטראקציה משפיעה רק על שיכוך כאב ולא על אובדן הכרה
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ג
הסבר: אינטראקציה סינרגיסטית משמעה שהשילוב מייצר אפקט חזק יותר מסכום החלקים (Supra-additive). האיזובולות (Isoboles) באיור 16.30 קעורות (inward bow), מה שמעיד על כך ששילוב התרופות מאפשר להשיג את אותו אפקט קליני (למשל 50% סיכוי לאובדן הכרה) בריכוזים נמוכים משמעותית מאשר אילו האינטראקציה הייתה אדיטיבית בלבד.
הסבר לתשובות שגויות:
א) השילוב גורם לאפקט שהוא פחות מסכום האפקטים של כל תרופה בנפרד: זוהי הגדרה של אינטראקציה אנטגוניסטית (פחות מסכום), ולא סינרגיסטית (יותר מסכום). אם האינטראקציה הייתה אנטגוניסטית, טענה זו הייתה נכונה.
ב) נדרש מינון גבוה יותר של Propofol בנוכחות אופיואיד: אינטראקציה סינרגיסטית מאפשרת להפחית את המינונים של כל אחת מהתרופות כדי להשיג את אותה רמת אפקט קליני, ולא להגדיל אותם. צורך במינון גבוה יותר היה מצביע על אינטראקציה אנטגוניסטית או היעדר אינטראקציה משמעותית.
ד) האינטראקציה משפיעה רק על שיכוך כאב ולא על אובדן הכרה: השאלה מתייחסת ספציפית ל"אובדן הכרה", ופרופופול הוא חומר היפנוטי שתורם בעיקר לאובדן הכרה. אמנם רמיפנטניל משכך כאב, אך הסינרגיזם ביניהם בהקשר של הרדמה כללית כולל גם את האפקט ההיפנוטי ואובדן ההכרה. לכן, הטענה שמדובר רק בשיכוך כאב אינה נכונה בהקשר זה.
מטופל שמן (140 ק"ג) מקבל עירוי Dexmedetomidine. על פי מחקרים עדכניים ומודלים פרמקוקינטיים, באיזה משקל גוף מומלץ להשתמש לחישוב המינון כדי למנוע מינון יתר ותופעות לוואי המודינמיות?
א) Total Body Weight (TBW)
ב) Ideal Body Weight (IBW)
ג) Lean Body Weight (LBW)
ד) משקל שרירותי של 100 ק"ג
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ג
הסבר: מחקרים (כגון Morse et al) הראו ש-Lean Body Weight הוא המנבא הטוב ביותר לפינוי (Clearance) של Dexmedetomidine. שימוש ב-TBW בחולים שמנים מוביל לריכוזים גבוהים מדי, סדציה עמוקה וברדיקרדיה.
הסבר לתשובות שגויות:
א) Total Body Weight (TBW): שימוש ב-Total Body Weight (משקל גוף כולל) בחולים שמנים אינו מומלץ עבור תרופות ליפופיליות כמו Dexmedetomidine, שאינן מופצות באופן נרחב לרקמת השומן. חישוב מינון לפי TBW במטופלים שמנים יוביל למינון יתר, ריכוזים גבוהים בדם, עלייה בסדציה ובסיכון לתופעות לוואי המודינמיות כמו ברדיקרדיה והיפוטנציה. ייתכן ששימוש ב-TBW יהיה רלוונטי עבור תרופות הידרופיליות המופצות היטב גם לרקמת השומן.
ב) Ideal Body Weight (IBW): משקל גוף אידיאלי (IBW) מחושב על סמך גובה ומין, ואינו בהכרח משקף את מסת הגוף הפעילה במטופלים שמנים. שימוש ב-IBW עלול להוביל לתת-מינון של Dexmedetomidine בחולים שמנים, מכיוון שהוא לא לוקח בחשבון את המסה הרזה הנוספת מעבר ל-IBW, שהיא רלוונטית לפינוי התרופה.
ד) משקל שרירותי של 100 ק"ג: שימוש במשקל שרירותי שאינו מבוסס על מאפייני המטופל או על מחקרים פרמקוקינטיים הוא מסוכן ואינו מקובל בפרקטיקה קלינית. מינון תרופות צריך להיות מותאם באופן אישי למטופל כדי להבטיח יעילות ובטיחות, ומשקל קבוע של 100 ק"ג עלול להוביל למינון יתר או תת-מינון בחולים רבים.
מקור: Page 369, Column 1, Paragraph 1.
Question 9: Effect-Site Equilibration Time
מהי המשמעות של "Effect-site equilibration time" (ke0) נמוך עבור תרופת הרדמה?
א) לתרופה לוקח זמן רב להגיע לשיא האפקט לאחר בולוס (היסטרזיס גדול)
ב) התרופה מגיעה לשיא האפקט מהר מאוד (היסטרזיס קטן)
ג) התרופה מתפנה מהגוף מהר מאוד
ד) התרופה אינה חוצה את מחסום הדם-מוח
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: א
הסבר: הקבוע ke0 מתאר את קצב המעבר מהפלזמה לאתר האפקט. ערך ke0 נמוך משמעו מעבר איטי, ולכן זמן הגעה לשיא אפקט (tpeak) ארוך יותר והיסטרזיס (פיגור) גדול יותר. ערך ke0 גדול משמעו מעבר מהיר (כמו ב-Remifentanil).
הסבר לתשובות שגויות:
ב) התרופה מגיעה לשיא האפקט מהר מאוד (היסטרזיס קטן): תשובה זו הייתה נכונה אם ערך ke0 היה גבוה. ערך ke0 גבוה מציין מעבר מהיר של התרופה מהפלזמה לאתר האפקט, וכתוצאה מכך הגעה מהירה לשיא האפקט והיסטרזיס קטן (פיגור מינימלי בין ריכוז התרופה בדם לריכוז באתר הפעולה).
ג) התרופה מתפנה מהגוף מהר מאוד: ke0 מתייחס לקצב המעבר לאתר האפקט (פרמטר פרמקודינמי/פרמקוקינטי מודל אתר אפקט), ולא לקצב הפינוי (Clearance) של התרופה מהגוף (פרמטר פרמקוקינטי כללי). קצב פינוי מהיר מתואר על ידי קבועי פינוי מהפלזמה או זמן מחצית חיים קצר, ואינו קשור ישירות ל-ke0.
ד) התרופה אינה חוצה את מחסום הדם-מוח: נתון ke0 רלוונטי רק לתרופות שכן חוצות את מחסום הדם-מוח ומגיעות לאתר האפקט שלהן במוח. אם תרופה אינה חוצה את מחסום הדם-מוח, לא יהיה לה ke0 משמעותי בהקשר של השפעה מרכזית, והיא לא תיחשב לתרופת הרדמה המכוונת ל-CNS.
בגרף המתאר את הקשר בין ריכוז התרופה (ציר X) להסתברות לאפקט קליני (ציר Y), מה מייצג השיפוע (Gamma/Hill coefficient) של העקומה הסיגמואידית?
א) את הפוטנטיות (C50)
ב) את היעילות המקסימלית (Emax)
ג) את הטווח הדינמי (Dynamic Range) - כמה שינוי בריכוז נדרש לשינוי באפקט
ד) את זמן מחצית החיים של התרופה
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ג
הסבר: גמא (γ) מייצגת את תלילות העקומה. ערך גמא גבוה מעיד על שיפוע תלול, כלומר שינוי קטן בריכוז בתוך הטווח הדינמי גורם לשינוי חד באפקט הקליני (מעבר מהיר מ"אין אפקט" ל"אפקט מלא").
הסבר לתשובות שגויות:
א) את הפוטנטיות (C50): ה-C50 (או EC50) מייצג את הריכוז שבו מושג 50% מהאפקט המקסימלי. הוא מציין את פוטנטיות התרופה, שהיא מיקום העקומה לאורך ציר ה-X, ולא את שיפועה. פוטנטיות גבוהה יותר משמעותה שה-C50 נמצא בריכוז נמוך יותר, אך זה לא קשור לשיפוע העקומה.
ב) את היעילות המקסימלית (Emax): ה-Emax מייצג את האפקט המקסימלי שהתרופה יכולה לייצר, ללא קשר לריכוז. הוא מתבטא כאסימפטוטה העליונה של העקומה על ציר ה-Y. שינוי ב-Emax משנה את גובה העקומה אך לא את תלילותה.
ד) את זמן מחצית החיים של התרופה: זמן מחצית החיים הוא פרמטר פרמקוקינטי המתאר את הזמן שלוקח לריכוז התרופה בגוף לרדת בחצי. הוא אינו מיוצג על ידי שיפוע עקומת ריכוז-אפקט, שהיא תכונה פרמקודינמית. זמן מחצית חיים קצר או ארוך ישפיע על משך הפעולה של התרופה בגוף, אך לא על צורת העקומה הסיגמואידית של הקשר בין ריכוז לאפקט.
איזו מההצהרות הבאות נכונה לגבי "Zero-order kinetics" (קינטיקה מסדר אפס) באלימינציה של תרופות?
א) קצב האלימינציה פרופורציונלי לריכוז התרופה בפלזמה
ב) כמות קבועה של תרופה (מ"ג לדקה) מפונה ביחידת זמן, ללא תלות בריכוז
ג) זמן מחצית החיים (t1/2) הוא קבוע
ד) זהו המודל האופייני לרוב תרופות ההרדמה במינונים קליניים
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: בקינטיקה מסדר אפס, מערכות האנזימים רוויות, ולכן קצב הפינוי הוא קבוע (כמות קבועה ליחידת זמן), ולא תלוי בריכוז. זאת בניגוד לקינטיקה מסדר ראשון (הנפוצה יותר), בה הפינוי הוא אחוז קבוע מהריכוז.
הסבר לתשובות שגויות:
א) קצב האלימינציה פרופורציונלי לריכוז התרופה בפלזמה: הצהרה זו מתארת קינטיקה מסדר ראשון (First-order kinetics), שבה קצב הפינוי אכן תלוי בריכוז התרופה בפלזמה. בקינטיקה מסדר אפס, קצב האלימינציה אינו תלוי בריכוז.
ג) זמן מחצית החיים (t1/2) הוא קבוע: בקינטיקה מסדר ראשון, זמן מחצית החיים הוא קבוע ואינו משתנה עם ריכוז התרופה. לעומת זאת, בקינטיקה מסדר אפס, זמן מחצית החיים אינו קבוע והוא מתקצר ככל שריכוז התרופה יורד, שכן כמות קבועה של תרופה מסולקת ביחידת זמן.
ד) זהו המודל האופייני לרוב תרופות ההרדמה במינונים קליניים: רוב התרופות, כולל רוב תרופות ההרדמה במינונים קליניים רגילים, מפונות מהגוף בקינטיקה מסדר ראשון. קינטיקה מסדר אפס היא פחות נפוצה ומתרחשת בעיקר כאשר מסלולי הפינוי רוויים, לעתים קרובות בריכוזים גבוהים במיוחד או עבור תרופות ספציפיות כמו אלכוהול או פניטואין.
מקור: Page 353, Column 2, Paragraph 4.
Question 12: Remifentanil Dosing by LBM vs TBW
על פי איור 16.35, כיצד משפיע השימוש ב-Lean Body Mass (LBM) לחישוב מינון Remifentanil במטופל עם השמנת יתר קיצונית (185 ק"ג) בהשוואה לשימוש ב-Total Body Weight (TBW) במטופל רזה?
א) הוא גורם לריכוזים גבוהים משמעותית ומסוכנים
ב) הוא גורם לריכוזים דומים מאוד (אופטימלי)
ג) הוא גורם לתת-מינון (ריכוזים נמוכים יותר והסתברות נמוכה יותר לאנלגזיה)
ד) אין הבדל משמעותי בפרמקוקינטיקה של Remifentanil בין שמנים לרזים
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ג
הסבר: האיור והטקסט מראים כי שימוש ב-LBM בחולים שמנים מאוד מביא לריכוזים נמוכים יותר מאשר בחולה רזה שקיבל מינון לפי TBW. שימוש ב-Fat Free Mass (FFM) נתן את התוצאה הקרובה ביותר למינון "נורמלי". שימוש ב-TBW בחולה שמן גורם למינון יתר משמעותי.
א) הוא גורם לריכוזים גבוהים משמעותית ומסוכנים: הצהרה זו שגויה. למעשה, שימוש ב-LBM במטופל שמן מביא לריכוזים נמוכים יותר מהרצוי. ריכוזים גבוהים ומסוכנים היו מתקבלים אם היינו משתמשים ב-Total Body Weight (TBW) לחישוב המינון במטופל שמן מאוד, מכיוון ש-Remifentanil אינו מתפזר היטב לרקמת שומן.
ב) הוא גורם לריכוזים דומים מאוד (אופטימלי): הצהרה זו שגויה. השימוש ב-LBM במטופל שמן אינו מביא לריכוזים אופטימליים, אלא לריכוזים נמוכים יותר מאשר במטופל רזה המקבל מינון לפי TBW. האיור מציין ששימוש ב-Fat Free Mass (FFM) הוא זה שמביא לתוצאה הקרובה ביותר למינון "נורמלי" (אופטימלי).
ד) אין הבדל משמעותי בפרמקוקינטיקה של Remifentanil בין שמנים לרזים: הצהרה זו שגויה באופן מובהק. הפרמקוקינטיקה של Remifentanil, כמו תרופות רבות אחרות, מושפעת באופן משמעותי מהרכב הגוף, במיוחד בחולים שמנים. הבדלים בנפח הפיזור, הפינוי וקצב המטבוליזם בין מטופלים רזים לשמנים מחייבים התאמת מינון, ולכן יש הבדל משמעותי.
Question 13: Terminal Elimination Phase
מהו המאפיין העיקרי של שלב ה-"Terminal elimination phase" בגרף ריכוז-זמן לאחר מתן בולוס (Log-linear portion)?
א) ירידה מהירה מאוד בריכוז עקב פיזור לאיברים עשירים בכלי דם
ב) הריכוז בפלזמה נמוך מהריכוז ברקמות, והיחס ביניהם נשאר קבוע
ג) חזרת תרופה מהמדור המרכזי למדורים הפריפריים
ד) הפינוי מתבצע אך ורק דרך הכליות
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: בשלב הטרמינלי (החלק הליניארי בגרף חצי-לוגריתמי), הושג "שיווי משקל מדומה". הריכוז בפלזמה נמוך יותר מהרקמות, והתרופה חוזרת מהרקמות לפלזמה ומפונה מהגוף. הירידה בריכוז משקפת בעיקר את קצב הפינוי המטבולי/כלייתי, והיחס בין כמות התרופה במדורים השונים נשאר קבוע.
מקור: Page 355, Column 1, Paragraph 2.
הסבר לתשובות שגויות:
א) ירידה מהירה מאוד בריכוז עקב פיזור לאיברים עשירים בכלי דם: הצהרה זו מתארת את שלב הפיזור (distribution phase), שמתרחש מיד לאחר מתן הבולוס, ולא את שלב ה-terminal elimination. בשלב הפיזור, התרופה עוברת במהירות מהדם לאיברים בעלי אספקת דם גבוהה.
ג) חזרת תרופה מהמדור המרכזי למדורים הפריפריים: הצהרה זו שגויה. בשלב ה-terminal elimination, הריכוז בפלזמה (מדור מרכזי) נמוך יותר מהריכוז ברקמות (מדורים פריפריים). לכן, התרופה דווקא חוזרת מהמדורים הפריפריים למדור המרכזי כדי להתפנות מהגוף, ולא עוברת מהמרכזי לפריפריים.
ד) הפינוי מתבצע אך ורק דרך הכליות: הצהרה זו שגויה. למרות שהכליות הן דרך פינוי נפוצה וחשובה לתרופות רבות, פינוי תרופות מהגוף יכול להתבצע גם דרך הכבד (מטבוליזם), דרכי המרה, הריאות (עבור גזים נדיפים) ועוד. אין תרופה שהפינוי שלה מתבצע אך ורק דרך הכליות באופן בלעדי.
Question 14: Context-Sensitive Decrement Time
מתמחה מבצע הרדמה תוך-ורידית (TIVA) עם Propofol. הוא שם לב שלאחר הפסקת העירוי שנמשך 4 שעות, למטופל לוקח זמן רב יותר להתעורר מאשר לאחר עירוי של שעה. איזה מושג פרמקוקינטי מסביר תופעה זו?
א) Elimination half-life
ב) Context-sensitive decrement time
ג) Effect-site equilibration
ד) Zero-order metabolism
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: זמן מחצית חיים תלוי-הקשר (או Decrement time) מתאר את הזמן הנדרש לריכוז התרופה לרדת באחוז מסוים לאחר הפסקת עירוי ממושך. עבור תרופות ליפופיליות כמו Propofol, התרופה מצטברת ברקמות פריפריות במהלך עירוי ממושך וחוזרת לדם לאחר הפסקתו, מה שמעכב את הירידה בריכוז ומאריך את זמן ההתעוררות ככל שהעירוי היה ארוך יותר.
א) Elimination half-life: זמן מחצית חיים של פינוי הוא קבוע ואינו תלוי במשך העירוי. הוא מתאר את הזמן שלוקח לריכוז התרופה בדם לרדת ב-50% במהלך שלב הפינוי הסופי, ואינו מסביר מדוע זמן ההתעוררות מתארך עם עירוי ממושך.
ג) Effect-site equilibration: מושג זה מתאר את הזמן שלוקח לתרופה להגיע לשיווי משקל בין הפלזמה לאתר הפעולה (לדוגמה, המוח במקרה של הרדמה), ולא את זמן ההתאוששות לאחר הפסקת עירוי. הוא חשוב להבנת מהירות תחילת הפעולה של התרופה, אך לא את משך ההשפעה לאחר הפסקת מתן.
ד) Zero-order metabolism: מטבוליזם מסדר אפס פירושו שקצב פינוי התרופה קבוע, ללא תלות בריכוז התרופה בדם. מצב זה מתרחש כאשר מסלולי הפינוי רוויים (לדוגמה, עם אלכוהול במינונים גבוהים). אמנם הוא יכול להשפיע על זמן ההתאוששות הכולל אם הפינוי איטי, אך הוא אינו מסביר את ההבדל בזמני ההתאוששות כתלות במשך העירוי כפי שמתואר בשאלה עבור Propofol, שפינויו הוא בדרך כלל מסדר ראשון במינונים טיפוליים.
Question 15: Minto Model Limitations in Extreme Obesity
מהו הטיעון המרכזי כנגד השימוש במודל של Minto ל-TCI של Remifentanil בחולים עם השמנת יתר קיצונית (BMI > 50)?
א) המודל אינו לוקח בחשבון את הגיל
ב) המודל מבוסס על Lean Body Mass (LBM), שנוסחתו אינה מדויקת במשקלים קיצוניים וגורמת לחישוב שגוי
ג) המודל גורם תמיד למינון יתר מסוכן
ד) Remifentanil אינו מתאים לשימוש בחולים שמנים
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: מודל Minto משתמש בנוסחת James לחישוב LBM. בחולים עם BMI גבוה מאוד, הנוסחה מתנהגת בצורה פרדוקסלית (ה-LBM המחושב יורד ככל שהמשקל עולה מעבר לנקודה מסוימת, ראו איור 16.32). זה עלול להוביל למינון חסר או לא מדויק. מודלים חדשים יותר (כמו Kim) משתמשים ב-Allometric scaling כדי לפתור זאת.
א) המודל אינו לוקח בחשבון את הגיל: טענה זו אינה נכונה. מודלי TCI רבים, כולל מודלים פרמקוקינטיים המשמשים ל-Remifentanil, אכן משלבים פרמטרים כמו גיל ומין כדי להתאים את חישוב המינון. הגיל כשלעצמו אינו הטיעון המרכזי המגביל את השימוש במודל Minto במצבי השמנת יתר קיצונית. כדי שהתשובה תהיה נכונה, היה צריך לציין כיצד חוסר התחשבות בגיל מוביל לבעיה ספציפית בחולים שמנים מאוד, מה שאינו המקרה.
ג) המודל גורם תמיד למינון יתר מסוכן: המודל עלול לגרום למינון שגוי, אך לא בהכרח למינון יתר מסוכן באופן גורף, במיוחד בחולים עם השמנת יתר קיצונית שבה הנוסחה ל-LBM עשויה להוביל לחישוב נמוך מדי של LBM ובכך למינון חסר. כדי שהתשובה תהיה נכונה, היה עליה לציין שהמודל גורם תמיד למינון יתר, מה שאינו מדויק לאור הפרדוקס של נוסחת James.
ד) Remifentanil אינו מתאים לשימוש בחולים שמנים: Remifentanil, בהיותו תרופה הידרופילית בעלת נפח פיזור קטן (המחושב לפי משקל גוף רזה - LBM), נחשב בדרך כלל לתרופה בטוחה יחסית לשימוש בחולים שמנים מכיוון שהפרמקוקינטיקה שלו מושפעת פחות ממשקל הגוף הכולל בהשוואה לתרופות ליפופיליות. הבעיה אינה בתרופה עצמה אלא באופן שבו מודל Minto הספציפי מחשב את ה-LBM עבורה במצבי השמנת יתר קיצונית. כדי שהתשובה תהיה נכונה, היה צריך לטעון ש-Remifentanil אינו מתאים לחולים שמנים, דבר שאינו נכון מבחינה קלינית.
Question 16: Therapeutic Index Definition
כיצד מוגדר "Therapeutic Index" של תרופה?
א) היחס בין המינון האפקטיבי ל-50% מהאוכלוסייה (ED50) למינון הקטלני ל-50% (LD50)
ב) היחס בין LD50 ל-ED50
ג) המינון הנדרש להרדמת 95% מהחולים
ד) טווח הריכוזים בו התרופה פעילה ללא תופעות לוואי
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: האינדקס הטיפולי (Therapeutic Index) מוגדר כיחס LD50/ED50. ככל שהיחס גדול יותר, התרופה נחשבת בטוחה יותר, שכן המרחק בין המינון הטיפולי למינון הקטלני גדול יותר.
א) היחס בין המינון האפקטיבי ל-50% מהאוכלוסייה (ED50) למינון הקטלני ל-50% (LD50): טענה זו הפוכה מההגדרה הנכונה. האינדקס הטיפולי הוא LD50 חלקי ED50, לא להיפך. יחס ED50/LD50 היה מצביע על כך שתרופה בטוחה יותר ככל שהמספר קטן יותר, מה שאינו עולה בקנה אחד עם הקונבנציה הרפואית.
ג) המינון הנדרש להרדמת 95% מהחולים: טענה זו מתארת את המינון האפקטיבי ב-95% מהאוכלוסייה (ED95), שהוא מדד ליעילות התרופה אך אינו ההגדרה של האינדקס הטיפולי. האינדקס הטיפולי משלב גם היבטי יעילות וגם היבטי רעילות.
ד) טווח הריכוזים בו התרופה פעילה ללא תופעות לוואי: טענה זו מתארת את "החלון הטיפולי" (Therapeutic Window), שהוא מושג קרוב אך שונה מהאינדקס הטיפולי. החלון הטיפולי מתייחס לטווח ריכוזי התרופה בדם שבו היא יעילה ובטוחה. האינדקס הטיפולי, לעומת זאת, הוא יחס כמותי ספציפי (LD50/ED50) המעיד על בטיחות התרופה.
Question 17: Midazolam Effect on MAC
מהי ההשפעה של Midazolam על עקומת ה-MAC של חומרי הרדמה נדיפים (כפי שמודגם באינטראקציות סינרגיסטיות)?
א) אין השפעה (Additive)
ב) סינרגיזם - הקטנת MAC משמעותית
ג) אנטגוניזם - העלאת MAC
ד) Midazolam משפיע רק על סדציה ולא על אימוביליזציה
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: איור 16.29 מסכם אינטראקציות. השילוב בין בנזודיאזפינים (GABABDZ) לחומרי הרדמה נדיפים (כגון Sevoflurane, Isoflurane) מציג סינרגיזם (Synergy) הן עבור היפנוזה והן עבור אימוביליזציה (בחלק מהמחקרים).
מקור: Page 362, Figure 16.29.
הסבר לתשובות שגויות:
א) אין השפעה (Additive): טענה זו אינה נכונה, מכיוון שהאינטראקציה בין מידאזולאם לחומרי הרדמה נדיפים היא סינרגיסטית ולא אדיטיבית. אינטראקציה אדיטיבית (חיבורית) משמעותה שההשפעות של שתי התרופות מצטרפות זו לזו באופן לינארי, בעוד שסינרגיזם מצביע על כך שההשפעה המשולבת גדולה מסכום ההשפעות הנפרדות, וכתוצאה מכך יש צורך במינון נמוך יותר של חומר ההרדמה הנדיף (הקטנת MAC משמעותית).
ג) אנטגוניזם - העלאת MAC: טענה זו שגויה. אנטגוניזם הוא מצב שבו תרופה אחת מפחיתה או מבטלת את השפעתה של תרופה אחרת. במקרה זה, היינו מצפים ל-MAC גבוה יותר, כלומר צורך במינון גדול יותר של חומר הרדמה נדיף כדי להשיג את אותה רמת הרדמה. בפועל, האינטראקציה היא סינרגיסטית, המובילה להפחתת MAC.
ד) Midazolam משפיע רק על סדציה ולא על אימוביליזציה: טענה זו אינה מדויקת. מידאזולאם, כבנזודיאזפין, אכן בעל תכונות סדטיביות והיפנוטיות חזקות. עם זאת, כאמור בהסבר, השילוב שלו עם חומרי הרדמה נדיפים מציג סינרגיזם לא רק עבור היפנוזה (סדציה) אלא גם עבור אימוביליזציה (מניעת תנועה בתגובה לגירוי כואב), לפחות בחלק מהמחקרים.
Question 18: Clearance vs Elimination Rate
מהי הסיבה העיקרית לכך שמשתמשים במושג "Clearance" (פינוי) ולא "Elimination Rate" (קצב אלימינציה) כדי לתאר את יכולת הגוף לסלק תרופה?
א) קצב האלימינציה משתנה בהתאם לריכוז התרופה (בקינטיקה מסדר ראשון), בעוד ה-Clearance נשאר קבוע
ב) Clearance מתייחס רק לכליות
ג) Elimination Rate אינו כולל מטבוליזם
ד) Clearance הוא יחידת זמן, בעוד Elimination rate הוא יחידת נפח
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: א
הסבר: בקינטיקה מסדר ראשון, קצב האלימינציה (מ"ג/דקה) תלוי ישירות בריכוז הפלזמה (גבוה כשהריכוז גבוה, נמוך כשהוא נמוך). לעומת זאת, Clearance (ליטר/דקה) הוא קבוע המייצג את נפח הפלזמה המנוקה מתרופה ביחידת זמן, והוא אינו תלוי בריכוז, מה שהופך אותו לפרמטר יעיל יותר להשוואה וחישוב.
מקור: Page 350, Column 2, Paragraph 1.
הסבר לתשובות שגויות:
ב) Clearance מתייחס רק לכליות: טענה זו שגויה. Clearance הוא מושג כללי המתייחס ליכולת הגוף לפנות תרופה ממחזור הדם. בעוד שהכליות הן איבר מרכזי בפינוי תרופות רבות, הכבד (דרך מטבוליזם והפרשה מרה) ומערכות פינוי אחרות (כמו ריאות, מערכת העיכול) תורמים אף הם ל-Clearance הכולל. לכן, ה-Clearance מייצג את סך כל תהליכי הפינוי בגוף.
ג) Elimination Rate אינו כולל מטבוליזם: טענה זו שגויה. Elimination Rate מתייחס לקצב שבו תרופה מסולקת מהגוף, וכולל את כל המנגנונים המעורבים בסילוק, ובכללם מטבוליזם (טרנספורמציה כימית של התרופה) והפרשה (הוצאת התרופה הבלתי-משתנה או המטבוליטים שלה מהגוף). ה-Clearance הוא דרך כמותית יותר לתאר את היעילות הכוללת של תהליכים אלו.
ד) Clearance הוא יחידת זמן, בעוד Elimination rate הוא יחידת נפח: טענה זו שגויה. יחידת ה-Clearance היא נפח ליחידת זמן (לרוב, ליטר/שעה או מ"ל/דקה), כיוון שהוא מבטא את נפח הפלזמה שמנוקה מתרופה ליחידת זמן. לעומת זאת, יחידת ה-Elimination Rate היא מסה ליחידת זמן (לרוב, מ"ג/שעה או מק"ג/דקה), כיוון שהוא מבטא את כמות התרופה שמסולקת מהגוף ליחידת זמן.
Question 19: Physiologic Model Requirements
במודל פרמקוקינטי פיזיולוגי (Physiologic model), מהו המידע הנדרש כדי לבנות את המודל, אשר הופך אותו למורכב מאוד לשימוש קליני?
א) רק ריכוז התרופה בפלזמה
ב) נפח איבר, זרימת דם לאיבר, ויחס חלוקה רקמה/דם עבור כל איבר בנפרד
ג) משקל וגובה המטופל בלבד
ד) קצב הלב ולחץ הדם
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: מודלים פיזיולוגיים מבוססים על נתונים אנטומיים ופיזיולוגיים אמיתיים של כל איבר ואיבר (נפח, זרימת דם, מסיסות התרופה). איסוף נתונים אלו בבני אדם הוא כמעט בלתי אפשרי, והמשוואות המתקבלות מסובכות מאוד, ולכן לרוב משתמשים במודלים ממדור (Compartmental) פשוטים יותר.
מקור: Page 352, Column 2, Paragraph 2.
הסבר לתשובות שגויות:
א) רק ריכוז התרופה בפלזמה: טענה זו שגויה. מודלים פיזיולוגיים דורשים מידע אנטומי ופיזיולוגי מפורט על האיברים, ולא רק נתון בודד של ריכוז בפלזמה. ריכוז התרופה בפלזמה אינו מספק מידע על יחסי הגומלין המורכבים בין התרופה לרקמות השונות. נתון זה יכול להיות רלוונטי יותר למודלים פשוטים יותר, כגון מודל חד-מדורי, אך אינו מספיק לבניית מודל פיזיולוגי מקיף. כדי להיות נכונה, התשובה הייתה צריכה להתייחס למודל פרמקוקינטי פשוט יותר, כמו מודל חד-מדורי, שם נתוני ריכוז בפלזמה הם המידע העיקרי.
ג) משקל וגובה המטופל בלבד: טענה זו שגויה. בעוד שמשקל וגובה המטופל חשובים לחישובי מינון כלליים ולהתאמות במודלים פרמקוקינטיים מבוססי אוכלוסייה, הם אינם מספקים את הפירוט הנדרש לבניית מודל פיזיולוגי. מודל פיזיולוגי דורש נתונים ספציפיים לאיברים, כגון נפח איברים ויחסי חלוקה. נתונים אלו לא נגזרים ישירות ממשקל וגובה בלבד. כדי להיות נכונה, התשובה הייתה צריכה לכלול גם מידע מפורט על הרכב הגוף ופונקציות איברים.
ד) קצב הלב ולחץ הדם: טענה זו שגויה. קצב הלב ולחץ הדם הם פרמטרים פיזיולוגיים דינמיים המשפיעים על זרימת הדם הכללית בגוף ועל חלוקת התרופה, אך אינם מהווים את המידע הבסיסי הנדרש לבניית ה"שלד" של המודל הפיזיולוגי, הכולל נפחי איברים קבועים וזרימות דם לאיברים ספציפיים. מידע זה חשוב לדינמיקה של המודל, אך אינו מחליף את הנתונים המבניים והפיזיולוגיים היסודיים של האיברים עצמם. כדי להיות נכונה, התשובה הייתה צריכה לציין שהם נתונים דינמיים שעשויים להשפיע על התחזיות של המודל, אך לא לבנות אותו מהיסוד.
Question 20: Infra-Additive Interaction
מהו המאפיין של אינטראקציה "Infra-additive" (אנטגוניסטית) בין שתי תרופות?
א) האפקט המשותף שווה לסכום האפקטים
ב) האפקט המשותף גדול מסכום האפקטים
ג) האפקט המשותף קטן ממה שהיה צפוי מחיבור פשוט של שתי התרופות
ד) האיזובולה (Isobole) תהיה קעורה כלפי פנים (לכיוון ראשית הצירים)
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ג
הסבר: באינטראקציה אנטגוניסטית (Infra-additive), השילוב פחות יעיל מסכום החלקים. גרפית, קו האיזובולה יהיה קמור כלפי חוץ (הרחק מראשית הצירים), כפי שמוצג באיור 16.27 פאנל C.
א) האפקט המשותף שווה לסכום האפקטים: טענה זו מתארת אינטראקציה אדיטיבית (additive), בה השפעת שתי התרופות משולבת בצורה לינארית. באינטראקציה מסוג "Infra-additive", האפקט המשותף קטן מסכום האפקטים האינדיבידואליים.
ב) האפקט המשותף גדול מסכום האפקטים: טענה זו מתארת אינטראקציה סינרגיסטית (synergistic) או "Supra-additive", בה השילוב של שתי התרופות מביא לאפקט גדול מהסכום הפשוט של השפעתן בנפרד.
ד) האיזובולה (Isobole) תהיה קעורה כלפי פנים (לכיוון ראשית הצירים): טענה זו שגויה עבור אינטראקציה "Infra-additive". איזובולה קעורה כלפי פנים (קעורה לכיוון ראשית הצירים) מאפיינת אינטראקציה סינרגיסטית (Supra-additive), המצביעה על כך שדרושים מינונים נמוכים יותר של התרופות בשילוב כדי להשיג את אותה רמת אפקט. עבור אינטראקציה "Infra-additive", האיזובולה תהיה קמורה כלפי חוץ (הרחק מראשית הצירים).
Question 21: Low Extraction Ratio Drugs
עבור תרופה עם יחס מיצוי כבדי נמוך (Low Extraction Ratio), כגון Alfentanil, מהו הגורם העיקרי המגביל את קצב הפינוי שלה?
א) זרימת הדם לכבד
ב) היכולת המטבולית של אנזימי הכבד (Capacity limited)
ג) נפח הפיזור
ד) קצב הסינון הכלייתי
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: תרופות עם יחס מיצוי נמוך תלויות ביעילות האנזימטית של הכבד ("Capacity limited"). הכבד אינו מצליח לפנות את כל התרופה המגיעה אליו, ולכן שינוי בזרימת הדם לא ישפיע כמעט, אך אינדוקציה או אינהיביציה אנזימטית תשפיע משמעותית.
מקור: Page 352, Column 1, Paragraph 3.
הסבר לתשובות שגויות:
א) זרימת הדם לכבד: טענה זו מתארת את הגורם המגביל העיקרי עבור תרופות עם יחס מיצוי כבדי גבוה (High Extraction Ratio drugs). עבור תרופות אלו, כל שינוי בזרימת הדם לכבד משפיע באופן ישיר על קצב הפינוי, מכיוון שהכבד מסוגל לפנות כמעט את כל התרופה המגיעה אליו. עבור תרופות עם יחס מיצוי נמוך, זרימת הדם פחות משמעותית והקיבולת המטבולית היא הגורם המגביל.
ג) נפח הפיזור: נפח הפיזור (Volume of Distribution) הוא פרמטר פרמקוקינטי המתאר את מידת הפיזור של התרופה בגוף. הוא משפיע על הריכוז של התרופה בדם וברקמות, אך אינו הגורם המגביל ישירות את קצב הפינוי הכבדי של תרופה. הוא רלוונטי לחישוב מינון ההעמסה ולזמן מחצית החיים, אך לא למנגנון הפינוי עצמו.
ד) קצב הסינון הכלייתי: קצב הסינון הכלייתי (Glomerular Filtration Rate - GFR) מתייחס לפינוי תרופות על ידי הכליות, שהן המערכת האקסקריטורית העיקרית לתרופות רבות. השאלה מתמקדת ביחס המיצוי הכבדי (Liver Extraction Ratio), ולכן גורם זה אינו רלוונטי לפינוי דרך הכבד.
Question 22: Distribution Phase Characteristics
כיצד מוגדרת ה-Distribution Phase (שלב הפיזור) המהירה בגרף ריכוז-זמן לאחר מתן בולוס?
א) ירידה מתונה בריכוז המייצגת פינוי כלייתי
ב) ירידה תלולה בריכוז המייצגת מעבר תרופה מהדם לרקמות עשירות בכלי דם (VRG)
ג) עלייה בריכוז עקב ספיגה מהמעי
ד) שלב שיווי המשקל הסופי
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: השלב הראשוני (המהיר) לאחר בולוס מאופיין בירידה תלולה בריכוז הפלזמה, הנובעת בעיקר ממעבר מהיר של התרופה מהמדור המרכזי (דם) לרקמות המתאזנות במהירות (כמו מוח, לב).
מקור: Page 354, Column 2, Paragraph 1.
הסבר לתשובות שגויות:
א) ירידה מתונה בריכוז המייצגת פינוי כלייתי: שלב הפיזור מאופיין בירידה תלולה ולא מתונה. ירידה מתונה בריכוז, המייצגת פינוי כלייתי, מתרחשת בשלב האלימינציה (חיסול) של התרופה מהגוף, שהוא שלב איטי יותר המתרחש לאחר שהפיזור לרקמות כבר התייצב.
ג) עלייה בריכוז עקב ספיגה מהמעי: השאלה מתייחסת למתן בולוס (בדרך כלל תוך-ורידי), אשר עוקף את תהליך הספיגה מהמעי. עלייה בריכוז עקב ספיגה מהמעי מתרחשת בשלב הספיגה (Absorption Phase) של תרופות הניתנות דרך הפה, ולאחר מתן בולוס.
ד) שלב שיווי המשקל הסופי: שלב הפיזור הוא שלב דינמי שבו התרופה עדיין נעה בין תאים ומדורים שונים בגוף. שלב שיווי המשקל הסופי (Steady State) מתייחס למצב שבו קצב מתן התרופה שווה לקצב חיסולה, ונמצא בריכוז יציב יחסית, אך זהו אינו תיאור של שלב הפיזור המהיר עצמו.
Question 23: Drug Displays Advantage
מהו היתרון של שימוש ב-"Drug Displays" (תצוגות גרפיות של מודלים פרמקולוגיים) בזמן אמת בחדר הניתוח?
א) הן מודדות את ריכוז התרופה בדם בזמן אמת
ב) הן מספקות הערכה ויזואלית של ריכוזי האפקט הצפויים וההשפעות הקליניות (כגון התעוררות) על בסיס היסטוריית המינונים
ג) הן מחליפות את הצורך בניטור המודינמי
ד) הן מונעות לחלוטין מודעות בזמן הרדמה
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: מערכות אלו משתמשות במודלים מתמטיים כדי לחשב ולהציג את הריכוזים המשוערים באתר האפקט ואת ההסתברות לאפקטים קליניים (כמו התאוששות נשימתית או חזרה להכרה), ומאפשרות למרדים לתכנן ולכייל את המינונים בצורה מושכלת יותר.
מקור: Page 364, Column 1, Paragraph 2.
הסבר לתשובות שגויות:
א) הן מודדות את ריכוז התרופה בדם בזמן אמת: Drug Displays אינן מודדות ישירות את ריכוז התרופה בדם בזמן אמת, אלא משתמשות במודלים מתמטיים כדי להעריך את הריכוזים הצפויים באתר האפקט והשפעותיהם על בסיס היסטוריית המינונים. מדידה ישירה של ריכוזי תרופה בדם בזמן אמת דורשת טכנולוגיות ניטור פולשניות ומורכבות שאינן חלק מ-"Drug Displays" במובן זה. תשובה זו הייתה נכונה אם המערכת הייתה כוללת יכולת מדידה ישירה של ריכוז התרופה.
ג) הן מחליפות את הצורך בניטור המודינמי: Drug Displays הן כלי עזר משלים לתהליך קבלת ההחלטות, אך אינן מחליפות את הצורך בניטור פיזיולוגי חיוני, כולל ניטור המודינמי (לחץ דם, דופק וכו'). הן עוזרות למרדים להבין טוב יותר את הפרופיל הפרמקולוגי של התרופות, אך אינן מספקות מידע ישיר על המצב הפיזיולוגי הכללי של המטופל. תשובה זו הייתה נכונה רק אם ה-Drug Displays היו יכולות לספק מידע מלא ומדויק על כל הפרמטרים ההמודינמיים בזמן אמת ולהחליף לחלוטין את הניטור הפיזי.
ד) הן מונעות לחלוטין מודעות בזמן הרדמה: בעוד ש-Drug Displays מסייעות למרדים לנהל את מתן התרופות בצורה אופטימלית כדי להפחית את הסיכון למודעות במהלך הרדמה, הן אינן יכולות למנוע אותה לחלוטין. מודעות בזמן הרדמה היא אירוע מורכב עם גורמים רבים, ו-"Drug Displays" הן כלי תומך בקבלת החלטות, לא פתרון מוחלט. תשובה זו הייתה נכונה רק אם המערכות האלו היו יכולות להבטיח מניעה של 100% ממודעות.
Question 24: Pulmonary First-Pass Effect
איזה מהבאים מתאר נכונה את השפעת ה-First-pass effect בריאות (Pulmonary uptake) על תרופות כמו Lidocaine או Fentanyl?
א) הריאות משמשות כמאגר ראשוני הקולט כמות משמעותית מהתרופה ומשחרר אותה חזרה למחזור, מה שממתן את שיא הריכוז העורקי
ב) הריאות מפרקות 100% מהתרופה במעבר הראשון
ג) לריאות אין השפעה על הקינטיקה של תרופות IV
ד) הריאות מייצרות מטבוליטים פעילים רעילים מיידית
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: א
הסבר: מודלים של סירקולציה (Recirculatory models) מראים כי הריאות קולטות חלק משמעותי מהתרופה במעבר הראשון (First pass uptake), במיוחד תרופות ליפופיליות בסיסיות. זה גורם להנמכת השיא הראשוני של הריכוז העורקי (buffering effect) ולשחרור איטי יותר לאחר מכן.
מקור: Page 356, Figure 16.14 caption.
הסבר לתשובות שגויות:
ב) הריאות מפרקות 100% מהתרופה במעבר הראשון: תשובה זו שגויה משום שה-First-pass effect בריאות מתייחס בעיקר לקליטה ושחרור חוזר של התרופה (buffering effect), ולא בהכרח לפירוק מוחלט (מטבוליזם) של 100% מהתרופה. הריאות משמשות כמאגר זמני, המפחית את ריכוז השיא העורקי אך אינו מסלק את כל התרופה. תשובה זו הייתה נכונה רק אם הריאות היו מפרקות ומנטרלות לחלוטין את כל כמות התרופה במעבר הראשון, דבר שאינו המקרה.
ג) לריאות אין השפעה על הקינטיקה של תרופות IV: תשובה זו שגויה באופן מובהק. ה-First-pass effect בריאות הוא דוגמה מובהקת להשפעה משמעותית שיש לריאות על הקינטיקה של תרופות הניתנות בעירוי תוך ורידי (IV). השפעה זו מתבטאת בוויסות ריכוזי התרופה בדם ובהשפעה על פרופיל החשיפה הסיסטמית. תשובה זו הייתה נכונה רק אם הריאות היו איבר אינרטי לחלוטין מבחינה פרמקוקינטית עבור תרופות IV.
ד) הריאות מייצרות מטבוליטים פעילים רעילים מיידית: תשובה זו שגויה. אמנם הריאות יכולות לבצע מטבוליזם לחלק מהתרופות, אך התהליך אינו בהכרח מיידי או מוביל לייצור מטבוליטים פעילים ורעילים באופן שיטתי ובולט במיוחד עבור תרופות כמו לידוקאין או פנטניל בהקשר של First-pass effect בריאותי. המיקוד של ה-First-pass effect בריאותי הוא יותר על קליטה ושחרור, ולא על רעילות מטבולית מיידית. תשובה זו הייתה נכונה רק אם הייתה מתרחשת בריאות מטבוליזם משמעותי ומהיר של התרופות למטבוליטים פעילים ורעילים, שהיה משפיע על הפרופיל הקליני.
Question 25: Flow-Limited Drug Example
איזו תרופה משמשת כדוגמה קלאסית לתרופה שפינויה תלוי בזרם הדם לכבד (Flow limited) ובעלת יחס מיצוי (Extraction ratio) גבוה (קרוב ל-1)?
א) Alfentanil
ב) Propofol
ג) Pancuronium
ד) Methadone
ANSWER
View Answer and Explanation
Correct Answer: ב
הסבר: Propofol היא תרופה עם יחס מיצוי כבדי גבוה מאוד (קרוב ל-1). לכן, הפינוי שלה תלוי כמעט לינארית בזרימת הדם לכבד. Alfentanil, לעומת זאת, היא דוגמה לתרופה עם יחס מיצוי נמוך (תלוית יכולת מטבולית).
מקור: Page 352, Column 1, Paragraph 2.
הסבר לתשובות שגויות:
א) Alfentanil: תשובה זו שגויה. Alfentanil היא תרופה בעלת יחס מיצוי כבדי נמוך (Low Extraction Ratio). פינוי של תרופות כאלה תלוי בעיקר ביכולת המטבולית של האנזימים בכבד (Capacity-limited), ולא בזרימת הדם לכבד. תשובה זו הייתה נכונה אם השאלה הייתה מתייחסת לתרופה שפינויה תלוי ביכולת המטבולית של הכבד.
ג) Pancuronium: תשובה זו שגויה. Pancuronium הוא חוסם עצב-שריר שמתפנה בעיקר דרך הכליות, עם חלק קטן של מטבוליזם כבדי. הפינוי שלו אינו מסווג כתלוי זרימת דם לכבד (Flow-limited). תשובה זו הייתה נכונה אם השאלה הייתה מתייחסת לתרופה שפינויה העיקרי הוא כלייתי.
ד) Methadone: תשובה זו שגויה. Methadone עוברת מטבוליזם נרחב בכבד, אך היא נחשבת לתרופה בעלת יחס מיצוי כבדי בינוני עד נמוך. לכן, הפינוי שלה מושפע יותר מהפעילות האנזימטית (Capacity-limited) מאשר מזרימת הדם לכבד. תשובה זו הייתה נכונה אם השאלה הייתה מתייחסת לתרופה שפינויה תלוי ביכולת המטבולית ורגיש לאינדוקציה/עיכוב אנזימטי.